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不止于发现更多肿瘤！TOSYMA-2研究揭示DBT乳腺癌筛查新价值

11月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管数字乳腺断层合成摄影（DBT）具有较高的浸润性乳腺癌检出率，但其筛查效果仍存在不确定性。近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology发表TOSYMA-2研究结果。TOSYMA研究设定了两个主要终点。第一个主要终点（TOSYMA-1）为浸润性乳腺癌检出率，相关结果此前已发表。第二个主要终点（TOSYMA-2）为浸润性间期癌发生率，定义为在TOSYMA-1筛查结果为阴性（即未检出导管原位癌或浸润性乳腺癌）的女性中，随后24个月内发生浸润性乳腺癌的比例。TOSYMA-2研究提示，与数字乳腺摄影相比，采用数字乳腺断层合成摄影联合合成二维（s2D）乳腺摄影进行筛查，可能使未来2年内发生的浸润性间期癌减少约四分之一。

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数字乳腺断层合成摄影（DBT）生成的伪三维数据集，能够减少恶性病变X线征象被组织遮蔽的情况，进而提升肿瘤检出能力；同时可减轻组织重叠叠加效应 —— 该效应常在乳腺癌筛查项目中造成不必要的召回与后续诊断检查。多中心、开放标签、随机对照优效性研究TOSYMA，对比了数字乳腺断层合成摄影联合合成二维（s2D）乳腺摄影与全视野二维数字乳腺摄影：结果显示，联合方案的浸润性癌检出率显著更高（每1000名受检女性检出7.1例），而单纯数字乳腺摄影组为每1000人检出4.8例；比值比1.48，P＜0.0001。

尽管数字乳腺断层合成摄影联合s2D乳腺摄影拥有更高的浸润性癌检出率，其临床获益仍存在不确定性。间期癌指筛查结果阴性、至下一次计划筛查前这段间隔期内确诊的乳腺癌。相较于筛查检出癌，间期癌通常侵袭性更强、预后更差，因此是乳腺癌筛查试验中重要的替代终点。

TOSYMA是目前规模最大的一项随机对照试验，用于对比数字乳腺断层合成摄影联合s2D乳腺摄影、单用数字乳腺摄影两种筛查方案。本文报道该研究随访阶段（TOSYMA-2）预设的共同主要终点：纳入TOSYMA-1中筛查阴性的受试者，观察24个月内的浸润性间期癌发生率；同时报道次要终点，即12个月浸润性间期癌发生率。

2018年7月5日至2020年12月30日，TOSYMA-1研究共入组99689名受试者；其中49804名受试者被随机分配至数字乳腺断层合成摄影联合s2D乳腺摄影组（TOSYMA-1修正全分析集纳入49762例），49830名受试者分配至单纯数字乳腺摄影组（TOSYMA-1修正全分析集纳入49796例）。

断层联合s2D组49762例受试者中，49299例（99.1%）在TOSYMA-1中筛查阴性（即未检出导管原位癌或浸润性乳腺癌）；单纯数字乳腺摄影组49796例受试者中，49456例（99.3%）筛查阴性，以上人群全部进入TOSYMA-2研究。TOSYMA-2修正意向性治疗人群共98755名筛查阴性受试者，中位年龄57岁，均为女性；其中37262例（37.7%）年龄≥60岁，17088例（17.3%）为首轮筛查（患病率筛查）人群。首轮筛查受试者年龄低于复查人群（发病率筛查），但两组基线可比。

24个月浸润性间期癌发生率：断层联合s2D组更低（49299名女性中70例，每万名筛查阴性受试者浸润性间期癌14.2例）；单纯数字乳腺摄影组为49456名女性中92例，每万名筛查阴性受试者18.6例。尽管断层联合s2D组浸润性间期癌相对下降24%，但组间差异无统计学意义（差值：每万人 - 4.4 例，95% CI -9.7~0.8；校正 OR=0.76，95% CI 0.55~1.06；P=0.11）。基于精确事件发生时间、采用Cox比例风险模型开展事后敏感性分析，结果相近（HR=0.76，95% CI 0.56~1.04；P=0.088）。

首轮阴性筛查后前12个月，断层联合s2D组浸润性间期癌发生率更低（49299人中22例，每万人4.5例）；单纯数字乳腺摄影组为49456人中31例，每万人6.3例；差值为每万人 - 1.8 例（95% CI -3.5~-0.2；校正OR=0.71，95% CI 0.52~0.97，相对下降29%）。筛查后第2年的事后分析同样显示断层联合s2D组浸润性间期癌发生率更低（差值：每万人 - 2.6 例，95% CI -7.5~2.3；校正OR=0.79，95% CI 0.50~1.25）。

首轮筛查人群中，两组24个月浸润性间期癌发生率基本接近；而在复查人群中，断层联合s2D组为每万人13.5例，单纯数字乳腺摄影组为每万人18.8例（校正OR=0.72，95% CI 0.51~1.01）。50-54岁组（校正OR=0.98，95% CI 0.55~1.74）与60-64岁组（OR=0.93，95% CI 0.45~1.94）浸润性间期癌发生率两组相近；55-59岁组（校正OR=0.47，95% CI 0.23~0.99）、65-70岁组（校正OR=0.59，95% CI 0.28~1.28）则是断层联合s2D组发生率更低。

浸润性间期癌患者中接受新辅助治疗的比例，两组相近。对比单纯数字乳腺摄影组，断层联合s2D组的浸润性间期癌，局部晚期比例、淋巴结阳性比例均更低。

整套筛查方案总体灵敏度：断层联合s2D组84.0%，单纯数字乳腺摄影组75.9%，差值 + 8.1%（95% CI 2.9~13.5）。TOSYMA-1中断层联合s2D组浸润癌检出率更高，后续TOSYMA-2中间期浸润癌更少，共同带来浸润性乳腺癌筛查方案灵敏度提升：断层联合s2D组83.5% vs 单纯数字乳腺摄影组72.3%（差值 + 11.2%，95% CI 5.3~17.2）；两组特异度相近。首轮筛查人群中两组灵敏度均偏低且组间接近；复查人群中，断层联合s2D灵敏度显著更高（84.2% vs 70.9%，差值 + 13.3%，95% CI 6.6~20.0）。50-54岁受试者的灵敏度组间差异更小，55岁及以上人群差异更明显。

总结而言，TOSYMA这项大型随机对照试验缩小了现有证据空白，进一步探讨了与单纯数字乳腺摄影相比，数字乳腺断层合成摄影联合s2D乳腺摄影提高浸润性乳腺癌检出率后，对浸润性间期癌发生率的影响。TOSYMA-2研究显示，在24个月随访期间，与单纯数字乳腺摄影组相比，数字乳腺断层合成摄影联合s2D乳腺摄影组的浸润性间期癌发生率相对降低24%。但这一差异未达到统计学显著性（P=0.11）。这可能与COVID-19疫情导致研究统计效能下降，以及研究统计设计阶段采用了不同的假设有关。此外，在筛查后的前12个月内，浸润性间期癌发生率相对降低了29%。

需要指出的是，既往随机对照试验的受试者数量均少于TOSYMA研究。因此，尽管COVID-19疫情导致TOSYMA-2研究的统计效能有所下降，但该研究仍为现有随机对照试验证据提供了一项高质量、大样本量的研究数据。TOSYMA-2研究24个月时的相对风险估计值为0.76，进一步支持了现有汇总证据，即采用数字乳腺断层合成摄影进行乳腺癌筛查，可能有助于降低浸润性间期癌发生率。然而，仍需开展更多研究，包括对TOSYMA研究受试者进行下一轮常规筛查，以进一步了解两组乳腺癌的累积发病情况，尤其是不同研究组之间晚期肿瘤分期的差异。

参考文献

[1] Weigel S, Hense H, Weyer-Elberich V et al. Invasive interval breast cancer rates after digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital mammography screening (TOSYMA): 24-month follow-up of the multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. The Lancet Oncology, 2026; 27, 1382-1392

责任编辑：lcm
排版编辑：lcm

11月03日

王龙

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 肿瘤科

是不同研究组之间晚期肿瘤分期的差异。