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ESMO 2026深度｜新型FRα ADC药物ZW191的剂量探索能否为铂耐药卵巢癌后线治疗带来新选择

11月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年10月23日至27日，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里召开，大会公布了ZW191治疗重度经治铂耐药卵巢癌（PROC）的随机剂量优化结果（LBA40）。本次公布的数据显示，在高级别浆液性PROC患者中，6.4mg/kg组的确认客观缓解率（cORR）为65%，9.6mg/kg组为55%，两个剂量均显示出抗肿瘤活性，但低剂量组的血液学毒性更低。结合既往剂量递增阶段与2026年美国癌症研究协会（AACR）年会的数据，ZW191已在重度经治人群中连续三轮确证抗肿瘤活性，且疗效不受叶酸受体α（FRα）表达水平限制，上述发现将为后续临床优选剂量的选择提供依据。

铂耐药卵巢癌后线治疗选择有限，ZW191与索米妥昔单抗结构设计具有差异

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤。多数患者初诊时对含铂化疗敏感，但这类缓解难以持久，多数患者在治疗后数年内复发，其中相当一部分患者最终发展为铂耐药。铂耐药卵巢癌患者接受非铂化疗的ORR通常不足20%，缓解持续时间短，后线治疗选择有限。FRα是一种细胞膜蛋白，在约75%的高级别浆液性卵巢癌中高表达，而在正常组织中表达受限，因此成为卵巢癌药物开发的重要靶点。抗体药物偶联物（ADC）由靶向抗体、连接子和细胞毒性载荷三部分组成，可将化疗药物精准递送至肿瘤细胞。目前国内已上市的FRα ADC为索米妥昔单抗，其适用于既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。ZW191是一款研究性FRα ADC，其结构设计与已上市索米妥昔单抗存在着明显的区别。

两款药物都靶向FRα，但在结构设计上存在不同。第一，载荷不同。ZW191采用ZD06519，这是一种新型I型拓扑异构酶（TOPO1）抑制剂，作用于肿瘤细胞的DNA复制环节。索米妥昔单抗采用DM4，作用于细胞微管，通过抑制微管聚合阻止肿瘤细胞分裂。第二，药物抗体比（DAR）不同。ZW191的DAR为8，索米妥昔单抗的DAR约为3.5，更高的DAR意味着单个抗体可递送的毒性载荷更多，递药效率更高。第三，连接子不同。ZW191使用肽可裂解连接子，进入肿瘤细胞后被酶裂解，释放的ZD06519载荷具有旁观者效应，可杀伤周围FRα低表达或阴性的肿瘤细胞。索米妥昔单抗使用可裂解的二硫键连接子，在细胞内还原环境下释放载荷。第四，入组人群不同。ZW191的研究不限制FRα表达水平，FRα低表达和阴性患者同样可以入组，索米妥昔单抗的关键Ⅲ期研究MIRASOL仅纳入FRα高表达患者，未纳入FRα低表达患者。

研究设计与人群：探索合适剂量，覆盖现有FRα ADC无法满足的患者

ZWI-ZW191-101（NCT06555744）分为两部分，第一部分为剂量递增，第二部分为剂量优化。剂量递增采用改良毒性概率区间（mTPI）设计，起始剂量为1.6mg/kg，每3周静脉给药一次，研究者逐步提高剂量并观察患者耐受情况，最终确定最大耐受剂量。研究纳入全身治疗中进展的PROC、子宫内膜癌和非小细胞肺癌患者，不限制FRα表达水平。以本次ESMO公布的PROC人群为例，患者既往治疗线数中位数为4线，其中5%已接受过索米妥昔单抗，基线FRα H评分中位数为145（范围0～300），FRα表达涵盖阴性至高水平，数据截止时45%的患者仍在接受治疗。

图1 ZWI-ZW191-101 研究设计

既往两次研究：剂量递增，AACR确认疗效不受FRα表达限制

ZW191首次人体研究剂量递增阶段的数据于2025年10月首次公布，公布场合为分子靶点与癌症治疗会议（AACR-NCI-EORTC）。LoRusso等报告了该阶段的初步结果，患者接受1.6～11.2mg/kg剂量治疗，3.2mg/kg剂量起即可观察到肿瘤缓解。全部剂量水平中，27例可评估患者的ORR为44%，6.4～9.6mg/kg剂量范围的ORR为53%。研究确定最大耐受剂量为11.2mg/kg，并基于安全性、疗效和药代动力学数据选定6.4mg/kg与9.6mg/kg进入剂量优化阶段。

图2 ZW191剂量递增阶段初步数据首次公布（Zymeworks新闻稿，2025年10月，AACR-NCI-EORTC会议）

第二次数据于2026年4月在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布，6.4～9.6mg/kg剂量范围卵巢癌的确认ORR为61%，子宫内膜癌为57%，疾病控制率均为100%（卵巢癌23例、子宫内膜癌7例），中位无进展生存期为7.6个月，中位缓解持续时间尚未达到。

图3 ZW191剂量递增结果正式收录于AACR 2026年会摘要CT306

ESMO LBA40：两剂量均见疗效，低剂量毒性更轻

本次ESMO大会公布的是研究第一部分与第二部分合并的剂量优化结果，数据截止于2026年9月10日，中位随访7个月。第二部分剂量优化阶段，患者按1∶1随机分配至6.4mg/kg或9.6mg/kg剂量组，每3周静脉给药一次。共80例患者接受治疗，其中第一部分患者15例，第二部分65例，6.4mg/kg组37例、9.6mg/kg组43例。患者既往接受治疗线数中位数为4线（范围1～10线），全部患者均接受过铂类和紫杉类药物，84%接受过贝伐珠单抗，56%接受过PARP抑制剂，21%接受过检查点抑制剂，5%接受过索米妥昔单抗。数据截止时，45%的患者仍在接受治疗。疗效方面，在高级别浆液性PROC患者中，6.4mg/kg组的cORR为65%，9.6mg/kg组为55%。

图4 口头报告疗效：高级别浆液性PROC中6.4mg/kg组cORR 65%、9.6mg/kg组cORR 55%（数据截止2026年9月10日）

安全性方面，最常见的治疗期间出现的不良事件包括恶心、中性粒细胞减少和贫血。≥3级不良事件发生率在6.4mg/kg组为54%，在9.6mg/kg组为74%，其中≥3级治疗相关不良事件分别为22%和44%。

图5 口头报告安全性：≥3级不良事件54%/74%，≥3级治疗相关不良事件22%/44%

疗效覆盖各FRα表达水平，低剂量安全性更优

本次研究在重度经治PROC患者中显示了抗肿瘤活性，患者既往治疗线数中位数为4线，其中45%的患者接受过5线及以上治疗。在这一人群中，高级别浆液性PROC患者的cORR在6.4mg/kg组为65%，在9.6mg/kg组为55%，两个剂量的疾病控制率分别为100%和92.1%，6个月无进展生存率均为61%左右。按FRα表达水平分层，高表达组cORR为69%，中等表达组为50%，低或阴性表达组为55%，各表达水平均观察到缓解。两个剂量均显示疗效，安全性差异构成剂量选择的依据。≥3级治疗相关不良事件发生率在6.4mg/kg组为22%，在9.6mg/kg组为44%，因不良事件减量的比例分别为5%和33%，6.4mg/kg的安全性更优。

需要说明的是，本次数据的中位随访时间为7个月，缓解持续时间尚未达到，无进展生存期的事件发生率仅为44%，疗效的持久性仍需更长随访验证。按FRα表达分层分析的样本量较小，各亚组结果需谨慎解读。

铂耐药卵巢癌的后线治疗长期进展缓慢，患者可及的有效药物有限。ZW191研究以剂量递增确定最大耐受剂量，剂量优化比较两个候选剂量的疗效与安全性，上述发现将为后续临床开发的剂量选择提供参考依据。

参考文献

1. LoRusso P, et al. Preliminary results from a phase 1 first-in-human multicenter open-label study of ZW191, a folate receptor α-targeting antibody-drug conjugate, in participants with advanced solid tumors [poster]. 2025 AACR-NCI-EORTC Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 2025.
2. LoRusso P, Sommerhalder D, Hasegawa K, et al. Phase 1 first-in-human multicenter open-label study of ZW191, a folate receptor α (FRα)-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumors: Part 1 dose-escalation results [abstract CT306]. Cancer Res. 2026;86(8_Suppl):CT306.
doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT306.
3. Randomized dose optimization of ZW191 in heavily pretreated patients with platinum-resistant ovarian cancer (PROC) [abstract LBA40]. ESMO Congress 2026; Annals of Oncology supplement.

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily