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中国好声音|徐兵河院士团队：Entinostat联合依西美坦长期随访公布，OS呈延长趋势

10月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗失败后，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者仍需更多有效治疗选择。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表EOC103A3101研究长期随访结果，显示Entinostat联合依西美坦的中位总生存期（OS）较对照组数值上延长9.4个月，但差异未达到统计学显著性；后续化疗相关终点有所改善，长期随访未发现新的安全性信号。

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纳入354例患者，评估内分泌治疗失败后的联合治疗

EOC103A3101是一项在中国35家中心开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，纳入18～75岁、既往内分泌治疗后复发或进展的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌女性患者。

354例患者按2∶1随机分组，其中235例接受Entinostat联合依西美坦，119例接受安慰剂联合依西美坦。Entinostat每周口服5 mg，依西美坦每日口服25 mg，每28天为一个治疗周期。随机分组时对既往细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、氟维司群及解救化疗使用情况，以及是否存在内脏转移进行平衡。

研究主要终点为独立影像评审委员会评估的无进展生存期（PFS），此前已报告两组中位PFS分别为6.32个月和3.72个月。本次更新重点为预设次要终点OS，同时报告长期安全性，以及后续化疗启动时间等事后分析结果。

OS数值上延长，事后分析提示后续化疗时间推迟

截至2024年4月8日，整体人群中位随访31.8个月，联合组和对照组分别发生138例和76例死亡，OS数据成熟度约为60%。两组中位OS分别为38.6个月（95%置信区间［CI］29.6～44.0）和29.2个月（95% CI 22.5～41.6），风险比为0.83（95% CI 0.62～1.10，P=0.184）。联合组虽呈生存延长趋势，但尚未证实具有统计学显著的OS获益。在既往接受过解救化疗的137例患者中，两组中位OS分别为25.3个月和13.8个月，风险比为0.62（95% CI 0.40～0.94）。

两组停药后的抗肿瘤治疗存在差异，可能影响OS结果。联合组与对照组分别有78.3%和84.9%的患者接受后续治疗，其中CDK4/6抑制剂使用比例分别为16.2%和26.1%。在全分析集中，同时调整后续内分泌治疗、CDK4/6抑制剂及化疗后，OS风险比为0.78（95% CI 0.58～1.03，P=0.080）；符合方案集的相应分析达到名义统计学显著性，但这些事后调整结果不能替代未调整的总体OS结论，残余混杂也无法完全排除。

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图1 OS分析（a总体研究人群的OS；b预设亚组的OS）

后续化疗相关分析显示，联合组从随机分组至停用研究治疗后启动化疗的中位时间为11.7个月，对照组为6.8个月，风险比为0.70（95% CI 0.53～0.92，P=0.012）。将启动后续化疗或死亡作为终点事件时，两组中位无化疗生存期（CFS）分别为9.3个月和5.6个月，风险比为0.75（95% CI 0.59～0.96，P=0.023）。这两个终点均从随机分组起计算，结果提示联合治疗可能推迟后续化疗，但属于事后分析。

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图2 后续化疗相关终点的Kaplan–Meier曲线（a至研究治疗停用后启动后续化疗的时间；b CFS）

长期安全性未见新信号，血液学毒性仍是重点

长期随访中，联合组与对照组任意级别治疗期间出现的不良事件发生率分别为97.9%和79.8%，其中治疗相关不良事件发生率分别为95.7%和69.7%；≥3级治疗期间出现的不良事件发生率分别为65.5%和20.2%，总体安全性特征与既往报告一致。

联合组常见不良事件主要为血细胞计数下降，中性粒细胞、血小板和白细胞计数降低的任意级别发生率分别为74.9%、67.7%和64.7%，≥3级发生率分别为43.8%、8.5%和6.8%研究还通过外周血单个核细胞样本开展乙酰化标志物探索，发现部分位点的乙酰化水平及其变化与生存或治疗反应相关。基于候选标志物构建的模型区分疾病控制与进展的曲线下面积为0.75（95% CI 0.68～0.83），以上分析仅在Entinostat治疗组开展。

总结与临床启示

EOC103A3101长期随访补充了Entinostat联合依西美坦在内分泌治疗失败后的疗效与安全性证据：既往PFS获益之外，本次观察到OS数值上延长，并在事后分析中显示后续化疗启动时间推迟，但总体OS差异未达到统计学显著性。联合组≥3级不良事件以血液学毒性为主，长期随访未出现新的安全性信号。

参考文献

Wang J, Zhang Q, Hu X, Sun T, Li W, Ouyang Q, Wang J, Tong Z, Yan M, Li H, Zeng X, Shan C, Wang X, Zhang J, Zhang Y, Zhang L, Shang H, Xu B. Entinostat plus exemestane for hormone receptor-positive advanced breast cancer: long-term overall survival results from the EOC103A3101 randomized controlled trial. Signal Transduct Target Ther. 2026 Oct 20;11(1):457. doi: 10.1038/s41392-026-02899-8.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-ZRQ