以靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）为代表的新型药物具有广谱精准杀伤肿瘤的优势，正在重塑EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的后线治疗路径，并有潜力向一线治疗前移。临床实践中，如何在追求更强疗效的同时平衡毒性、如何依据不同国家/地区药物的可及性实现合理布局，需要更多交流互鉴及临床研究的探索与验证。本期【ADC in Lung】中外圆桌对话荣幸邀请到加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）医学中心Edward Garon教授作主题报告，并携手中山大学肿瘤防治中心黄岩教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院周瑞教授、同济大学附属东方医院李玮教授、中国医学科学院肿瘤医院费凯伦教授，围绕TROP2 ADC最新研究进展、三代EGFR-TKI耐药后排兵布阵以及一线联合策略等临床问题与未来研究进展展开深度对话。【肿瘤资讯】特整理精华内容，以飨读者。
TROP2 ADC治疗难治性晚期NSCLC：从疗效初探到ADC生物标志物的精准探索之路
Edward Garon教授作主题报告
TROP2 ADC治疗肺癌的生物学基础
ADC通过特异性结合肿瘤细胞表面抗原，将载荷递送至肿瘤细胞，兼顾提高疗效与降低全身毒性。与致癌驱动基因HER2不同，TROP2并非肿瘤生存所必需，但TROP2能够有效区分肿瘤组织与正常组织。几乎所有肺腺癌患者的肿瘤都呈TROP2阳性。肺鳞状患者中阳性率高达约92%，其中75%的患者呈TROP2高表达。这一特征为TROP2 ADC在NSCLC领域的研究提供了生物学基础。
在NSCLC领域，TROP2 ADC的主要载荷为拓扑异构酶I抑制剂，代表性药物包括德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）以及戈沙妥珠单抗（SG）。
循证破局：从TROPION-PanTumor01到TROPION-Lung01
I期TROPION-PanTumor01剂量扩展研究显示出Dato-DXd的抗瘤活性，并明确了Dato-DXd的临床研究推荐剂量。III期TROPION-Lung01研究进一步评估了Dato-DXd对比多西他赛在重度经治NSCLC患者中的有效性，并证明Dato-DXd在不论组织学类型NSCLC患者中的显著无进展生存期（PFS）获益。亚组分析提示，Dato-DXd在肺腺癌尤其在可靶向基因组改变（AGA）患者中的疗效与生存获益更加突出。II期TROPION-Lung05研究进一步验证了Dato-DXd的疗效。目前Dato-DXd是FDA唯一加速获批的、用于既往接受过EGFR-TKI及含铂化疗的EGFR突变晚期NSCLC患者的TROP2 ADC。
毒性谱特征与生物标志物精准探索
在安全性方面，Dato-DXd≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率（约25%）显著低于化疗。需要特殊关注的AE包括间质性肺疾病（ILD）/肺炎、口腔炎/口腔黏膜炎和眼部毒性，≥3级发生率分别为3%、6%、2%。
在生物标志物探索方面，研究者已开发一款新型病理学检测方法，采用定量连续评分（QCS）检测TROP2均一化膜比率（TROP2 NMR）。相较免疫组化检测TROP2，该方法可以精准定量TROP2在细胞中的表达。探索性分析显示，TROP2 NMR阳性NSCLC接受Dato-DXd±免疫治疗的疗效更优，正在开展的前瞻性研究将验证TROP2 NMR阳性生物标志物用于免疫治疗联合Dato-DXd的疗效预测价值与临床应用潜能。
EGFR突变晚期NSCLC：耐药治疗决策与一线联合策略
三代EGFR-TKI耐药后：二线治疗选择的选择与考虑因素
黄岩教授：临床二线倾向于优先选择含铂双药化疗联合依沃西单抗。依沃西单抗联合化疗在三代EGFR-TKI治疗进展后患者中的疗效确切，也为后续的后线治疗保留了国内医保覆盖的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗。
周瑞教授：耐药后的选择取决于综合情况，包括研究进展结果、指南推荐、医保报销情况以及患者意愿。在临床研究方面，COMPEL研究结果表明，奥希替尼进展后继续使用并联合化疗，可以明显延长无进展生存期（PFS）（8.4个月 vs 4.4个月，HR 0.43），该结果支持临床医生选择一种新的联合治疗策略。另外，TROP2 ADC单药可以作为所有人群的治疗选择，而联合策略在耐药后人群中的疗效也正在探索中。耐药后应进行活检，并根据患者情况选择治疗方案。
李玮教授：耐药后的首要任务是再次活检，以明确分子耐药机制。若检出明确的、旁路信号通路介导的治疗靶点（如MET扩增、HER2突变、BRAF突变），应优选双靶精准联合治疗（如EGFR-TKI联合MET-TKI）或参加相应临床试验；若无明确靶点，则含铂化疗联合依沃西单抗、新型TROP2 ADC是主要的治疗选择，临床应综合权衡肿瘤负荷、脑转移、体能状态以及既往治疗的耐受性，为患者选择合适的治疗方案。
费凯伦教授：若患者伴随PD-L1表达升高，我会优选化疗联合依沃西单抗，因为这类患者更可能取得更大的治疗获益。针对出现部分进展，特别是伴有脑转移患者，我会选择继续联合EGFR-TKI的治疗方案。
Edward Garon教授：美国现行二线治疗一般选择MARIPOSA-2模式的治疗方案，即含铂双药化疗联合埃万妥单抗，皮下剂型的应用可减轻输注反应，需关注皮疹毒性。临床中因COMPEL研究结果的影响，化疗联合奥希替尼也是常见的联合治疗方案。针对二线以后治疗，在接受以含铂为基础的化疗（联合埃万妥单抗，或可能继续使用奥希替尼）期间出现病情进展的患者，临床会选择Dato-DXd。
奥希替尼治疗进展后继续使用ADC单药或奥希替尼联合ADC
黄岩教授：在患者接受EGFR-TKI治疗出现疾病进展时，是否应在后续治疗中继续使用TKI，是值得探讨的问题。目前尚无定论，主要取决于患者情况。若患者存在脑转移，我会考虑继续使用奥希替尼，因奥希替尼具有优异的颅内疗效。若患者无脑转移，我可能会考虑单用化疗或TROP2 ADC。TROPION-Lung15研究将验证ADC单药治疗以及奥希替尼联合ADC的疗效。若研究结果显示联合治疗的疗效更优，这种新的联合治疗模式将在临床中得到应用。
周瑞教授：核心在于通过二次活检与NGS明确耐药模式，以及是否仍存在EGFR或EGFR突变丰度的改变，再根据患者情况选择单药或联合治疗。根据以往临床经验，即使联合治疗取得了疗效和获益，临床实践中也需要考虑患者对联合治疗的耐受性。在缺乏预测指标的情况下，目前我倾向于选择ADC单药治疗；未来若能通过一些手段预测获益或毒性，再选择联合治疗方案。
李玮教授：应评估疾病进展或耐药模式。若患者出现寡转移性疾病或局部进展性疾病，可以采用消融治疗进行局部治疗。通过再次活检发现MET扩增，临床医生可以继续使用奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼。目前不建议在ADC方案中加入奥希替尼，这种联合疗法应在特定患者群体中使用或探索，例如合并活动性中枢神经系统疾病或脑转移的患者，但需要更多研究的验证。
费凯伦教授：对于病情广泛进展（包括脑部进展）的患者，应采用ADC单药治疗，并结合局部治疗。若脑部病灶或其他部位的病灶仍处于稳定状态，则应继续使用奥希替尼。若未来选择EGFR-TKI联合Dato-DXd，需要关注可能出现的毒副作用。
Edward Garon教授：首先，从保险支付的角度来看，若方案未获批，临床医生很难将其应用于临床。从以往经验来看，在一代EGFR-TKI时代，IMPRESS研究阴性结果带来重要启示；埃万妥单抗的获批使得COMPEL研究提前终止。尽管如此，继续探索联合治疗的疗效与毒性具有重要的临床意义。在目前美国的临床实践中，有时会采取这种联合治疗策略。例如，应用Dato-DXd全身控制良好，但出现脑转移的患者可能会加用奥希替尼，部分患者可以耐受毒性，该联合方案的安全性与疗效结果仍需要前瞻性研究数据的解答。
一线ADC+TKI联合时代：如何实现精准进阶
黄岩教授：目前一线治疗选择包括单药与联合方案，临床选择需要在疗效与毒性间寻求平衡。对于肿瘤负荷较低、仅携带EGFR敏感突变的NSCLC患者，奥希替尼单药仍是合适的选择；而对于肿瘤负荷高、伴有高危共突变或快速进展风险的患者，一线选择FLAURA2模式奥希替尼联合化疗或探索TROP2 ADC联合奥希替尼的疗效更具临床价值。但对于高龄或体能状态（PS评分）较差的患者，联合治疗不是很理想的治疗选择。
周瑞教授：我接诊过的患者有接受过ADC联合三代EGFR-TKI的治疗，该联合模式具有极为强的缩瘤活性，但伴随的血液学毒性同样显著，我们观察到有年轻患者用药后出现严重骨髓抑制，但同时病灶迅速消退甚至脑转移消失。由于毒性显著，精准筛选获益人群至关重要。借鉴FLAME研究的结果与思路，未来临床医生可通过动态监测奥希替尼一线治疗3个月时的ctDNA清除状态来进行升阶梯的联合治疗，ctDNA未能清除、预后不良的患者及时加用ADC，可以兼顾深度缓解与用药安全性。
李玮教授：ADC（包括TROP2 ADC、双抗ADC等）联合三代EGFR-TKI有望进一步加强肿瘤深度缓解并延缓耐药，未来有可能成为一线治疗的新选择，但目前仍有待前瞻性研究结果的确证。临床应用需严格平衡疗效与骨髓抑制、间质性肺病（ILD）等不良反应风险。该方案将优先推荐用于年轻、基线时高肿瘤负荷、合并脑转移的患者；而对于肿瘤生长惰性、低负荷的患者，其潜在获益可能难以抵消毒性风险。
费凯伦教授：建议将ADC联合TKI作为一种升阶梯的治疗策略。针对基线存在TP53高危共突变、大包块或脑转移等广泛转移的患者，一线ADC联合TKI强化治疗可作为未来的候选治疗方案。可探索通过动态监测调节治疗强度：比如，高危患者初始接受强效联合诱导治疗，在达到深度持续缓解（影像学检查或监测ctDNA清除）后给予治疗假期，再转为EGFR-TKI单药长程维持治疗以保证生活质量；维持治疗阶段应连续进行影像学监测、症状观察以及癌胚抗原（CEA）的检测，若发现CEA持续升高，再按需引入ADC，该联合模式需要临床研究的进一步验证。
Edward Garon教授：TROPION-Lung14等大型研究将明确一线ADC联合TKI的价值和治疗地位。在美国，绝大多数初治EGFR突变NSCLC患者接受的是一线奥希替尼联合化疗方案。因此，未来ADC联合方案的核心挑战在于：需要确证其疗效和获益能够超越现有奥希替尼联合化疗的疗效/获益，且整体毒性负担在可接受范围内。期待未来更多全球多中心临床研究数据为肺癌患者带来新选择。
结语
当前全球肺癌临床实践所呈现出的不同格局，本质上源于不同国家和地区在特定新药研发与上市准入方面的差异。例如依沃西单抗或不同TROP2 ADC在中美两地的可及性差异，促使各地临床医生在相似的治疗理念下探索出了各具特色的临床诊疗路径。全球多中心研究数据的积累，将为临床实践提供更精准的决策依据，最终造福全球肺癌患者。
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