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同样接受四药诱导，为什么有些骨髓瘤患者仍难达到MRD阴性？

10月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

相同的四药诱导方案，并不会让所有骨髓瘤患者以相同速度达到微小残留病（MRD）阴性。10月19日发表于Nature Medicine的MIDAS配套研究，将治疗前的基因组、基因表达和DNA甲基化特征与诱导后的MRD结果对应起来。结合今年的随机试验与单细胞研究，一个更具体的问题开始浮现：早期缓解差异究竟来自哪些细胞特征，这些信息又能否真正用于选药^[1]？

四药治疗提高了MRD阴性率，患者间的差异仍然存在

2026年发表的IsKia随机Ⅲ期研究纳入302例适合移植的初诊患者。研究比较艾沙妥昔单抗（isatuximab）、卡非佐米（carfilzomib）、来那度胺（lenalidomide）和地塞米松（dexamethasone）联合方案（Isa-KRd）与KRd，用于移植前诱导及移植后巩固。巩固后，在10⁻⁵灵敏度下，MRD阴性率分别为77%和67%；在探索性的10⁻⁶灵敏度下，分别为68%和48%^[2]。

这说明增加抗CD38单抗能够让更多患者达到较深缓解，但总体比例仍不能解释每个患者的反应。对于接受同一方案的人，既往的细胞遗传学风险分层与早期MRD结果，也未必一一对应。

MIDAS的配套多组学研究正是从治疗前样本入手寻找原因。研究完成了423例初诊患者的分子特征分析，其中394例最终入组MIDAS，接受统一的Isa-KRd诱导；诱导后的MRD关联分析基于368例可评价患者^[1]。

细胞的分化状态，补充了染色体异常之外的信息

MIDAS研究发现，不同基因表达亚型的诱导后MRD阴性率存在差异。保留较明显B细胞分化特征的肿瘤，更常出现MRD阳性；增殖和MYC相关表达程序则与早期MRD阴性相关。DNA甲基化也提供了与MRD相关的信息，说明患者间的差异不只存在于是否携带某项染色体异常^[1]。

增殖相关特征与早期MRD阴性相关，并不意味着长期预后更好。诱导后清除到什么程度，与此后能否维持缓解，是两个相关但不同的结局。持续MRD和生存随访，才能进一步说明这些早期差异的长期含义。

9月发表于Nature Genetics的单细胞研究，从另一个角度描述了这种异质性。研究建立了包含341名受试者的图谱，识别出5类反复出现的恶性细胞转录特征，并将增殖状态作为另一项特征分析；有关分层的预后价值在独立CoMMpass队列中得到验证^[3]。

两项研究合在一起，更合理的认识是：同一风险类别内部，肿瘤细胞仍可能处于不同状态。基因表达和增殖信息有机会补充现有分层，但新图谱中的类别并不等同于MIDAS的表达亚型，也不能直接互换使用。

AUC为0.77，距离临床按模型选药还有多远？

MIDAS研究进一步构建了预测诱导后MRD状态的多组学模型。在资料完整的361例患者中，241例用于训练，120例留作内部验证。多组学模型在留出验证集中的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.77，95%置信区间为0.67～0.85；它优于研究中的临床模型和单纯基因组模型，见图1^[1]。

图1　MIDAS多组学研究的MRD预测模型。a为与MRD相关的分子特征；b为建模流程；c、d为不同模型在内部留出验证集中的区分能力；e为预测与实际MRD状态的对应关系。
来源：Magrangeas F等，Nature Medicine，2026，原文Figure 6。

AUC为0.77表示模型具有一定区分能力，并不等于“77%的患者可以得到正确治疗”。模型预测的是接受既定诱导方案后的MRD状态，尚未比较对预测反应较差者提前换药，能否改善结局。模型的完整性能也仍需在独立患者队列中验证。

对于后续临床试验，这类预测工具最直接的用途，是帮助识别可能反应不足的人群，并预先设计不同治疗策略的比较。对当前临床工作，它提供了理解反应差异的线索，还没有形成可以直接替代实际MRD检测或既有风险评估的检查方案。

肿瘤之外，免疫细胞的状态同样值得追踪

今年发表于Nature Communications的研究整合了255名患者及对照者的308份骨髓和外周血样本，覆盖骨髓瘤前驱状态及有症状疾病。研究观察到的T细胞变化，主要体现为抗原驱动的终末记忆分化，并非简单复制实体瘤中常见的T细胞耗竭模式；肿瘤负荷和抗原呈递相关基因表达参与了这种关联^[4]。

这一结果提醒我们，解释免疫治疗反应时，不能把所有T细胞功能变化统称为“耗竭”。不过，这项研究并未检验根据该免疫特征选择哪一种四药方案；它对本次讨论的补充，是把肿瘤细胞与周围免疫细胞的相互影响纳入后续研究。

近期研究已能更细致地描述“谁更容易在诱导后达到MRD阴性”，而“据此改变治疗是否更好”需要另一类临床试验回答。对眼前的患者，实际治疗反应和持续随访仍是判断依据；对研究设计，治疗前分子特征与治疗中MRD的结合，值得继续检验。

参考文献

1. Magrangeas F, Cherkaoui M, Bessonneau-Gaborit V, et al. Molecular predictors of minimal residual disease in newly diagnosed multiple myeloma treated with quadruplet therapy. Nat Med. Published online October 19, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04692-0.

2. Gay F, Roeloffzen W, Dimopoulos MA, et al. Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026;32(5):1773-1782. doi:10.1038/s41591-026-04282-0.

3. Zada M, Kurilovich A, Shapira N, et al. A single-cell atlas of multiple myeloma defines malignant archetypes and proliferative states. Nat Genet. 2026;58(9):2254-2269. doi:10.1038/s41588-026-02725-5.

4. Foster KA, Rees E, Ainley L, et al. Tumour-intrinsic features shape T cell differentiation through precursor to symptomatic multiple myeloma. Nat Commun. 2026;17(1):2400. doi:10.1038/s41467-026-68718-4.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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