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【医施荟】IDH 新脑序·精品课 | 王磊教授解读 IDH 突变型胶质瘤精准诊疗的未来方向

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：丁香园肿瘤时间

cIMPACT-NOW Update 12 正式发布^[1] ，IDH 突变型胶质瘤的分子分层与病理分级框架进一步细化。与此同时，INDIGO 研究结果为 IDH 靶向治疗提供了关键循证依据^[2-3] 。推动了 IDH 突变型胶质瘤的诊疗正从传统的组织学分类，进一步走向病理、分子与临床风险相结合的精细化分层。然而，如何将这些理念真正落地于全病程精准管理，仍面临诸多挑战。

在此背景下，本期 「IDH 新脑序」精品课 特邀 贵黔国际医院神经外科主任王磊教授 ，围绕「IDH突变型胶质瘤精准诊疗未来方向」这一主题展开分享，聚焦精准诊断、动态监测、治疗决策、靶向治疗及长期管理等关键环节，探讨 IDH 突变型胶质瘤的未来探索，为 IDH 突变型胶质瘤全病程精准管理提供思考。

INDIGO 研究带来的启示：靶向治疗的进展与待回答问题

INDIGO 是首个针对 IDH 突变胶质瘤的随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期研究，证实 IDH1/2 双靶抑制剂伏昔尼布（Vorasidenib）能够为术后存在残留或进展的 2 级 IDH 突变型胶质瘤患者带来明确的疾病控制获益^[2] 。

在中位随访 41.6 个月时，伏昔尼布组经盲态独立审查委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS）达 44.1 个月；48 个月时，74.2% 的患者无需进一步接受抗肿瘤治疗。随着随访延长，BIRC 评估的客观缓解率（ORR）由早期的 10.7% 提升至 20.8%，且缓解深度和肿瘤缩小患者数随时间增加^[3] 。进一步探索性分析显示，伏昔尼布可降低肿瘤相关癫痫发作风险，并在维持疾病控制的同时保持较好的神经认知功能和生活质量状态^[4] 。

INDIGO 不仅证明了 IDH 靶向治疗能延缓疾病进展，还进一步将临床问题推向了下一阶段：3 ～ 4 级胶质瘤患者是否能在靶向治疗中获益？靶向治疗的最佳启动与停药时机如何确定？如何更合理地联合治疗？能否在影像学进展前识别分子复发？这些问题构成了 IDH 突变型胶质瘤精准诊疗下一阶段探索的核心。

为何仍需继续探索？

这些临床问题之所以亟待进一步探索，其原因在于 IDH 突变型胶质瘤具有持续演化与恶性进展的生物学特性：一方面 IDH 突变作为 IDH 突变型胶质瘤发生的早期事件，主要通过 D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）蓄积持续推动肿瘤发生及进展；另一方面，在治疗压力下，肿瘤可能通过遗传演化、细胞状态重塑（如干性样细胞增加）及微环境适应（如巨噬细胞浸润）等机制持续演进，推动肿瘤复发及高级别转化（图 1）^[5,6] 。这意味着，未来的精准诊疗应逐步覆盖诊断、监测、决策、治疗和长期管理的全病程，在关键时间窗内实施干预，并根据肿瘤演化动态调整治疗策略^[7] 。

图 1 IDH 突变型胶质瘤演化与恶性进展示意图 ^[5-6]

未来探索的五大方向：从精准分型到全病程精准管理

精准诊断：从「IDH 突变定性」到「形态 + 分子」整合式精细分层

实现全病程精准管理的第一步，是建立更精细的诊断分层体系。2021 年，世界卫生组织中枢神经肿瘤分类第五版（WHO CNS5）已将 IDH 突变确立为分型核心标志，推动胶质瘤诊断转向「组织学 + 分子病理」的整合模式^[8] 。

2026 年 cIMPACT-NOW Update 12 在此基础上进一步细化了星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的分级和风险判断^[1] 。其中，部分分子改变可能提示更高的侵袭性，例如 PDGFRA 扩增与高度侵袭性行为相关，MYCN 扩增等可支持更高级别的风险判断；此外，共突变状态、染色体拷贝数改变及部分 DNA 甲基化特征也有望进一步完善风险评估和分子分层。

图 2 用于 IDH 突变型胶质瘤分型与分级的推荐决策树示意图

人工智能（AI）也可能通过深度学习技术从常规 MRI 中提取肉眼难以识别的影像特征，为影像与分子信息整合提供新的可能^[9] 。但需要强调的是，AI、甲基化及其他组学信息目前更多承担风险评估和辅助分层作用，最终诊断仍应建立在组织学与核心分子特征整合的基础上。

精准监测：从「影像随访」到「分子预警 + 功能成像」

完成精准分型后，下一步需回答：如何及时发现疾病变化？传统 MRI 主要依赖病灶大小、强化及其他形态学变化判断疾病状态，但 IDH 突变型胶质瘤的代谢变化可能早于部分形态学改变，为传统影像之外的动态监测提供了潜在窗口。

因此， 王磊教授 指出，未来需将监测窗口前移，从「等待影像进展」转向「主动识别疾病变化」。通过磁共振波谱（MRS）检测 D-2-HG 等代谢物变化、弥散加权成像（DWI）等功能成像补充影像信息以及液体活检检测循环肿瘤 DNA（ctDNA）等方式，再结合 AI 整合相关信息，有望在影像学确诊前识别高危复发信号。但是，目前这些技术主要仍处于临床转化阶段。「能够检测到疾病变化」并不等同于「能够改变治疗决策」，其预测复发、指导治疗调整的临床价值仍需前瞻性研究验证。

精准决策：结合分子分型与残留病灶，实施个体化分层干预

更精细的诊断和更早期的监测，最终需要转化为临床决策。

对于 IDH 突变型胶质瘤，术后是否立即接受进一步治疗、治疗强度如何选择，并不能仅依据「低级别/高级别」或「进展/未进展」进行二元判断，而需要综合考虑分子风险、术后残留肿瘤负荷、患者年龄与功能状态，以及不同治疗策略的获益与安全性^[7,10] 。

液体活检为这一过程提供了新的技术路径。研究显示，术后早期术腔原位液体中的肿瘤 DNA 检出率可达 93.3%，而脑脊液中的检出率相对较低（仅 28.6%）^[11] 。尽管局部液体活检具有监测微小残留病灶的潜力，但其侵入性和局部取样特点限制了常规应用，目前更适合作为辅助研究手段，而非独立的治疗决策依据。

围术期 IDH 抑制则为治疗前移提供了另一种探索思路。在一项围术期研究中^[12] ，伏昔尼布术前给药约 28 ± 7 天后，肿瘤组织 D-2-HG 水平下降 92.6%，并伴随表观遗传、细胞状态及免疫微环境等多维变化。这为验证药物的靶向作用及观察治疗后的肿瘤生物学变化提供了重要窗口，也为未来探索更早期的治疗干预奠定了基础。

精准治疗：针对不同疾病状态，探索动态和阶梯化治疗

当疾病生物学状态发生变化，治疗策略也需要随之调整。IDH 抑制剂是 IDH 突变型胶质瘤靶向治疗的重要基础，但现有临床证据主要集中于特定的 2 级患者人群。对于 3/4 级疾病、不同分子亚型及不同疾病阶段，IDH 抑制剂的获益边界仍需进一步明确。同时，肿瘤可通过多种机制产生适应或耐药^[6] 。因此，未来治疗策略可能需要从单一靶点持续抑制，进一步转向针对不同生物学状态的动态干预。

例如，可进一步探索 IDH 抑制剂与放疗、化疗、免疫治疗或其他靶向治疗的合理联合^[10] 。但联合治疗并非简单的药物叠加，而需要建立在明确的生物学依据、潜在协同机制和临床证据基础上。

图 3 针对携带 IDH 突变的胶质瘤的新兴及研究性治疗策略 ^[14]

对于已经出现治疗抵抗的患者，则需要进一步解析耐药机制，探索新的靶点和治疗策略。代谢旁路、IDH 同工型转换以及其他获得性改变均是当前研究关注的方向；蛋白降解等新型药物技术也可作为新的探索方向，但目前仍处于早期研究阶段^[14-17] 。

长期管理：从「控制肿瘤」走向「高质量生存」

随着 IDH 靶向治疗推动疾病控制时间延长，对于 IDH 突变型胶质瘤患者而言，认知、癫痫、神经功能、生活质量以及患者报告结局（PRO）也应成为长期获益评价的重要组成部分，这是从「控制肿瘤」走向「高质量生存」的必然要求。

INDIGO 研究的长期随访为此提供了初步证据：伏昔尼布在延缓疾病进展的同时，并未增加明显的神经认知负担；进一步分析还提示，在存在癫痫负担的患者中，伏昔尼布可延缓生活质量下降^[4] 。这表明，PFS 延长的临床价值，也可能进一步落实到患者功能和长期生活质量的真实获益中。

对此，王磊教授总结道：手术最大安全程度的切除，是为了让患者活下来；术后能够活动、交流，是为了让患者能够活下去；而良好的认知功能和有效的癫痫控制，则是为了让患者活得更好。

然而，将上述理念转化为可推广的临床实践，仍需更多前瞻性研究的验证与真实世界数据的积累，进一步明确「谁获益、何时干预、如何持续获益」这一核心问题。

总结

INDIGO 研究开启了 IDH 突变型胶质瘤靶向治疗的新阶段，但真正的精准诊疗还需要回答从「谁需要治疗」到「何时治疗、如何监测、如何长期获益」的一系列问题。从精准诊断、精准监测到精准决策、精准治疗，再到长期管理，未来的核心是让治疗策略与肿瘤生物学演化及患者长期需求更加匹配。精准诊疗的价值不仅在于延缓疾病进展，更在于在控制肿瘤的同时尽可能保护神经功能，让患者活得更久，也活得更好。

IDH 新脑序 · 一课要点全览

王磊教授

贵阳贵黔国际医院神经外科主任

国家神经系统疾病中心脑胶质瘤

MDT 联盟贵州联盟理事长

原首都医科大学附属北京天坛医院神经外科：二级主任医师、教授、博士生导师，病区副主任；兼任天坛医院教育处处长
中国解剖学会神经外科解剖学分会副主委
第一届中国医师协会脑胶质瘤专委会手术治疗分会副主委
第二届中国医师协会脑胶质瘤专委会分子病理分会主委
《中国脑胶质瘤临床管理指南2022》主编之一
国家神经系统疾病医疗质控中心「脑胶质瘤质控学术委员会」副主委
北京肿瘤学会神经肿瘤专委会副主委
北京市慢性病防治与健康教育研究会神经外科专委会副主委
京津冀晋蒙胶质瘤联盟副主委

小调研：

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审批编号： M-VORAS-CN-202609-00003

项目策划：kaiyan

项目审核：吕雪

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