近年来，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤的研究不断深入，在疾病机制、治疗方案探索、疗效评价、诊断技术更新、全程管理策略等方面取得持续进展；以伏昔尼布（vorasidenib）为代表的 IDH 靶向治疗逐步取得国内外多部指南和专家共识推荐 [1,2] ，从循证证据走向临床实践，并开始积累真实世界诊疗经验。
在此背景下，本期 「IDH 新脑序」精品课 特邀 首都医科大学宣武医院的徐建堃教授 ，围绕 「IDH 突变型胶质瘤年度进展盘点」 这一主题展开分享，系统梳理过去一年 IDH 突变型胶质瘤在机制、诊断、治疗与评估等方面的重要进展。
年度格局：
从机制描述走向临床转化
梳理过去一年国内外权威数据库的最新文献可以发现，IDH 突变型胶质瘤的研究重心已从早期的机制描述，转向靶向干预、精准分型与疗效评价体系构建的临床转化阶段。分子机制与克隆演化、治疗与疗效评价、IDH 抑制剂研究进展、指南更新、液体活检与人工智能（AI）等方向最为集中。
这一格局变化直接反映在临床实践中：靶向治疗正式进入临床路径，治疗窗口从进展后被动干预迁移至术后早期控病，疗效评价从单纯关注肿瘤缩小延伸到癫痫控制与神经功能等长期获益，而成人高级别IDH突变型胶质瘤的联合策略仍在持续探索中。
一、机制与诊断：
认识深化驱动分层升级
在研究重心向临床转化的大背景下，对疾病本身的认识也在持续深化 —— 机制研究揭示了 IDH 突变驱动肿瘤发生与演进的动态特征，诊断分级则随之向分子整合时代迭代。
在机制层面，IDH 突变作为胶质瘤发生的初始驱动事件，最早发生于胶质祖细胞 [3] ，后续叠加 α- 地中海贫血 / 智力低下综合征 X 连锁蛋白（ATRX）、肿瘤蛋白 P53（TP53）或 1p/19q 共缺失等谱系特异性突变，决定肿瘤的演化方向。更关键的是，其驱动作用并非一成不变 —— 早期以 D-2-羟基戊二酸（D-2HG）介导的表观遗传重编程为主，在治疗选择压力下可通过遗传演化、细胞状态重塑、微环境适应等路径实现复发；即使肿瘤全部切除，近四成患者在肿瘤边界 3 mm ~ 25mm的瘤周皮质检测到低水平 IDH 突变，为肿瘤复发埋下了「种子」；到恶性进展阶段，则演变为遗传改变、细胞干性与微环境共同作用，最终导致治疗耐受 [4,5] 。这一阶段性演化特征不仅解释了肿瘤为何会耐药，也为 IDH 抑制剂的作用机制提供了注解：用药后肿瘤细胞整体向更分化方向偏移，从而实现持久疾病控制。
图 1 IDH 突变型胶质瘤的细胞起源与演进模型 [3]
对演化机制认识的深化，直接推动了诊断分级的迭代。cIMPACT-NOW Update 12 进一步细化了分子分级标准，新增 PDGFRA 扩增作为 4 级分子标志，明确星形细胞瘤 3 级分子判定标准并调整核分裂象阈值，使风险分层从单一的组织学判断走向多维度的分子整合，为后续治疗强度的选择提供了更明确的依据 [6] 。
治疗与评估：
传统治疗之上的靶向突破
对疾病机制和分层认识的深化，最终要落到治疗决策的优化上。过去一年，传统治疗的策略进一步清晰，而靶向治疗则带来了里程碑式突破。
靶向治疗：长期随访数据积累，夯实术后早期治疗应用价值
近一年胶质瘤领域内，真正改变治疗格局的是靶向治疗的突破。INDIGO 研究长期随访数据显示：中位随访时间 41.6 个月时，伏昔尼布组中位无进展生存期（PFS）显著延长至 44.1 个月（图 2），至下一次干预时间（TTNI）仍未达到，48 个月时 74.2% 的患者无需接受放化疗或再次手术；随着随访时间延长，客观缓解率升至 20.8%，癫痫发作率较安慰剂下降约 72% [7,8] 。安全性方面整体耐受良好，因不良事件停药比例仅 4.8%，肝酶升高多发生于治疗前 12 个月 [7] 。
图 2 INDIGO 研究最新 PFS 结果 [7]
此外，真实世界证据也显示，伏昔尼布已逐步应用 IDH 突变型胶质瘤的治疗，疾病控制信号与 INDIGO 研究一致 [9,10] 。
更值得关注的是，临床前研究发现，伏昔尼布预处理后再接受放化疗的小鼠中位生存期从 61.5 天延长至 72.0 天（P = 0.029），且停药洗脱后仍可观察到上述差异，提示伏昔尼布预处理或可增强后续放化疗疗效；同时，29 例患者的早期回顾性分析未发现 IDH 抑制剂削弱后续放化疗疗效的明显信号 [11] 。这意味着 IDH 抑制剂不仅是一种独立的治疗手段，更可能成为重塑整个治疗时序的关键节点。此外，NOA16 研究中 IDH1-R132H 肽疫苗展现的长期生存信号，则为后续联合策略提供了新的方向 [12] 。
传统治疗：路径更清晰，方案更规范
在标准治疗方面，手术与放化疗的证据体系持续完善。神经肿瘤疗效评价工作组推出的 RANO Resect 标准，将术后 T2 加权 / 液体衰减反转恢复序列（T2/FLAIR）残余肿瘤体积纳入统一切除分级体系，使不同中心的术后评估与预后判断具备了统一参照，且表面切除分级与总生存（OS）明确正相关 [13] 。CATNON 研究最终结果则证实，在 1p/19q 非共缺失的 WHO 3 级 IDH 突变型星形细胞瘤患者中，辅助替莫唑胺（TMZ）可将中位 OS 显著延长至 12.5 年，而同步 TMZ 并未带来额外生存获益 [14] ，进一步明确了放疗与 TMZ 的最佳联合模式。
疗效评估：从 MRI 形态学评估，走向 PET/MRI 多模态联合评价
治疗手段的丰富，对疗效评估提出了更高的要求。传统 MRI 以形态学变化为核心，往往难以早期捕捉 IDH 抑制剂的治疗应答 —— 常规 MRI 评估结果仅「疾病稳定」，而 18 F-DOPA PET 可更早发现肿瘤代谢变化，识别疾病进展的中位时间较 MRI 提前 13 周，且 PET 判定的代谢应答与 PFS 显著相关 [15] 。VORAFET 研究同样证实 PET-RANO 可比 RANO 2.0 更早识别治疗反应与疾病进展 [16] 。结合这些证据，RANO 工作组与 EANO 联合更新了胶质瘤 PET 成像临床应用指南，整合影像、代谢、症状与神经功能的多模态动态评估正成为疗效判断的重要方向 [17] 。
图 3 18 F-DOPA PET 对 IDH 抑制剂治疗反应的早期识别 [18]
注：（A）基线期 MRI；（B）3 个周期后 MRI；（C）6 个周期后 MRI；（D）基线期 18 F-DOPA PET ；（E）3 个周期后 18 F-DOPA PET ；（F）6 个周期后 18 F-DOPA PET
展望：
精准分层驱动诊疗体系革新
当前的治疗与评估进展勾勒出了清晰的方向，而未来的突破将取决于更精准的分层与更系统的全程管理。
整体来看，IDH 突变型胶质瘤的诊疗正经历一场深层次的体系革新：风险分层从单一病理分级转向分子驱动的精准分层，临床试验设计从混合入组转向风险适配的精准设计，疗效评价从静态形态学评估转向 PET/MRI 动态监测。这三者相互支撑 —— 更精准的分层让临床试验能回答「哪类患者真正获益」，更灵敏的评估让疗效判断能更早、更准确地指导决策。当前，VIGOR、ALLIANCE、IDHEAL-4U、ViCToRy 等研究正探索靶向治疗在高级别胶质瘤、不同病程阶段及联合放化疗、疫苗、免疫治疗中的应用价值，去甲基化治疗、PARP 抑制、CDK4/6 抑制等策略也在积极推进中。
在这一背景下，今年发表的一项研究整合临床背景、影像负荷、病理分级与分子标志物四大维度，将星形细胞瘤划分为低、中、高危三个层级，用于匹配治疗强度、制定差异化随访策略并指导临床试验精准入组 [19] 。这一风险分层体系的意义在于，它将 IDH 突变型胶质瘤从「一种疾病」拆解为「一组具有不同生物学行为和治疗需求的疾病谱」，为个体化精准诊疗提供了可操作的决策框架。
总结
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审批号： M-VORAS-CN-202609-00022
项目策划：kaiyan
项目审核：吕雪
参考文献：
苏公网安备32059002004080号
