引言
2026年9月16日～19日，第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南举行。作为国内肿瘤领域重要的学术交流平台，本届大会集中呈现了肿瘤诊疗领域的最新研究成果与临床实践进展，其中胆道肿瘤领域围绕精准分型、靶向治疗、免疫治疗及综合治疗策略等方向展开了深入交流。
值此之际，医脉通特邀 大连医科大学附属第二医院孙婧华教授 、 中山大学附属第一医院许丽霞教授、中国药科大学附属第一医院寻琛教授 参加本次“精准分层，靶向未来”圆桌访谈，结合2026 CSCO年会胆道肿瘤领域的最新研究进展，分享对胆管癌精准诊疗、靶向治疗以及未来治疗策略发展的专业见解，为临床实践提供更多有价值的思考与启示。
Q1：免疫联合化疗已经成为晚期胆管癌一线标准治疗模式，然而患者整体生存获益仍存在进一步提升空间。近年来，随着IDH1等关键分子靶点的发现，胆管癌治疗逐渐进入精准治疗时代。基于该背景，请孙婧华教授谈谈IDH1抑制剂等精准靶向治疗，由后线向一线治疗前移的依据和临床价值是什么？
孙婧华教授
胆管癌具有高度异质性，其发生部位涵盖肝内、肝门部及肝外胆管，不同解剖部位及发病机制的差异共同构成了疾病复杂的生物学特征。在免疫治疗时代，TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项国际多中心研究均推动了晚期胆管癌一线治疗模式的改变。在经典吉西他滨联合顺铂（GP）化疗基础上，联合免疫检查点抑制剂能够延长患者总生存期（OS），但两项研究的中位OS均未达到13个月 1-2 ，提示现有一线治疗模式仍存在进一步优化的空间，如何精准识别能够获得更大免疫治疗获益的人群，是当前临床需要持续探索的重要问题。
随着靶向治疗研究的深入，胆管癌后线治疗已经形成了针对多种生物标志物的治疗探索，包括IDH1、FGFR2、HER2等靶点。当前，靶向治疗的临床推荐主要集中于二线及以后治疗阶段，其原因之一在于单药靶向治疗的疗效仍有提升空间。随着药物应用模式不断丰富，临床期待能够将靶向治疗前移，或与现有一线治疗联合应用。
从临床实践来看，患者一线仅接受化疗联合免疫治疗，如果疾病出现快速进展，即使后续检测发现存在可治疗靶点，患者也可能因疾病进展过快而失去接受后线靶向治疗的机会 3 。因此，无论是基于现有一线治疗的获益现状，还是基于患者实际治疗需求，都有必要探索更优化的靶向联合策略，推动精准治疗从后线向一线拓展。
目前，针对胆管癌一线靶向治疗以及一线、二线不同应用模式的研究正在开展。对于存在明确靶点的患者，如果能够在系统治疗过程中综合运用免疫治疗与靶向治疗，有望进一步改善患者生存获益。未来需要结合患者的生物标志物及临床特征，探索更加合理的药物联合方案和治疗时序。通过更多临床研究验证其安全性与有效性，进一步推动胆管癌治疗实践的优化。
Q2：近年来，随着对IDH1突变胆管癌生物学特征认识的不断深入，研究发现IDH1突变不仅影响肿瘤细胞代谢和表观遗传调控，也可能参与塑造免疫抑制性肿瘤微环境。请孙婧华教授结合最新研究进展，谈谈IDH1突变如何影响肿瘤免疫微环境？艾伏尼布作为IDH1抑制剂，可能通过哪些机制发挥作用？
孙婧华教授
目前，针对胆管癌驱动基因参与肿瘤发生发展的机制，学界已经开展了多方面研究。以IDH1为例，IDH1突变可促进α-酮戊二酸（α-KG）向2-羟基戊二酸（2-HG）转化。当2-HG持续积累后，可抑制α-KG依赖性酶的活性，进而引发表观遗传调控异常，改变相关基因表达并阻碍细胞正常分化，促进肿瘤发生发展 4 。
这种表观遗传学变化也与肿瘤免疫微环境重塑密切相关。在IDH1突变胆管癌患者的肿瘤组织中，免疫细胞及CD8⁺ T淋巴细胞呈现减少趋势，而与免疫抑制相关的M2样肿瘤相关巨噬细胞比例升高，并伴随CD8⁺ T细胞浸润下降。这些变化可能共同形成不利于抗肿瘤免疫反应的微环境 5 ，影响患者对治疗的反应。
基于上述机制，艾伏尼布作为IDH1抑制剂，能够抑制IDH1突变所引发的异常代谢过程，有望同时作用于肿瘤细胞及免疫微环境。一方面，IDH1抑制能够逆转异常代谢和表观遗传调控所造成的细胞分化障碍，抑制肿瘤细胞恶性增殖 6 ；另一方面，也可能改善免疫抑制性微环境，促进CD8⁺ T细胞浸润，增强免疫杀伤作用 7 。
在此基础上，为靶向治疗与免疫治疗的联合提供了进一步的生物学依据。相关研究显示，艾伏尼布能够使肿瘤组织产生的2-HG水平降低超过85%，同时显著诱导免疫刺激性干扰素信号，增加CD8⁺ T细胞向肿瘤组织的募集，并伴随PD-L1表达上调 7 。此外，艾伏尼布还能够降低肿瘤细胞分泌的部分趋化因子，这些趋化因子与限制淋巴细胞浸润及促进免疫逃逸有关 8 。
从机制上看，上述作用可能有助于改善肿瘤抗原提呈及抗肿瘤免疫反应，为艾伏尼布联合免疫治疗提供理论支持。通过调节肿瘤免疫微环境，有望使原本免疫反应不足的肿瘤更有利于免疫联合治疗发挥作用，为一线治疗策略优化提供新的探索方向。
目前，艾伏尼布在IDH1突变胆管癌后线治疗中已显示出临床获益，其与化疗、免疫治疗的联合应用仍在进一步研究。未来需要通过临床研究验证不同联合方案的安全性和有效性，并明确合理的治疗时序，以期进一步改善患者生存结局，推动临床实践发展。
Q3：目前针对IDH1突变胆管癌的一线联合治疗探索取得了哪些初步疗效数据？随着免疫联合化疗成为晚期胆管癌一线标准治疗，IDH1抑制剂与化疗、免疫治疗进一步联合的应用前景如何？请许丽霞教授结合现有研究数据谈谈。
许丽霞教授
目前，胆道恶性肿瘤进入了精准治疗时代。针对IDH1突变胆管癌的一线靶向联合治疗已经出现了比较积极的早期信号，相关探索主要包括艾伏尼布联合吉西他滨+顺铂的靶向化疗组合，以及进一步在靶向化疗基础上联合免疫治疗的策略。
一项Ib期研究，采用多中心、开放标签剂量递减及扩展设计，纳入7例IDH1突变患者，先接受吉西他滨+顺铂一线标准化疗，在完成分子分型、确认IDH1突变且病灶保持稳定后，再加入艾伏尼布。IDH1突变组患者ORR为16.7%，DCR达到100%，mPFS为15.4个月，mOS达到22.9个月，12个月OS率为83% 9 。研究具有较强的临床实践意义，探索了将IDH1靶向治疗前移、并与一线化疗形成序贯联合的可行性。
另一项Ib/II期研究进一步探索了在当前免疫联合化疗一线标准基础上，加入IDH1靶向治疗的安全性和推荐II期剂量。研究共纳入7例IDH1突变胆管癌患者，截至2025年7月10日，6例患者仍在接受治疗。研究确定艾伏尼布500 mg QD为推荐联合剂量（RCD），该剂量下的安全性特征与既往度伐利尤单抗+GemCis报道结果总体一致。研究扩展阶段已启动，计划入组约40例患者 10 。
目前针对IDH1突变胆管癌的一线联合治疗数据虽然主要来自早期、样本量较小的研究，但已经形成了较为清晰的探索方向：针对明确存在IDH1突变的胆管癌患者，将艾伏尼布从后线治疗进一步前移至一线，并与化疗、免疫治疗进行联合，具有进一步开发的临床依据。
从目前的探索来看，艾伏尼布前移至一线治疗已经获得了初步临床信号。艾伏尼布联合GemCis能够取得15.4个月的mPFS和22.9个月的mOS；Ib期研究已经确定艾伏尼布联合免疫+化疗方案的推荐联合剂量。下一步关键是通过更大样本的扩展研究进一步验证疗效，并明确靶向治疗与免疫、化疗之间的最佳联合方案及治疗顺序。
Q4：针对IDH1突变的胆管癌患者，IDH1抑制剂已经成为重要的精准治疗选择，但临床实践中不同患者对IDH1抑制的获益仍存在明显差异。请寻琛教授结合最新研究进展谈谈，对于IDH1突变胆管癌患者，如何进一步通过分子分层识别真正适合IDH1抑制剂治疗的人群，以及哪些患者可能需要考虑联合治疗策略？
寻琛教授
IDH1突变并不能完全解释患者对IDH1抑制剂治疗反应的差异。一项研究分析了93例接受IDH1抑制剂治疗的IDH1突变型肝内胆管癌患者，发现共存基因改变与治疗获益存在关联。研究从表观遗传调控与染色质重塑（EC）、增殖及有丝分裂相关信号（PMF）、细胞周期及其他致癌活性（ACT）等维度，将患者分为4个分子亚组。
不同亚组的无进展生存期存在明显差异，其中，EC完整且缺乏明显其他致癌驱动因素的患者接受IDH1抑制剂治疗后的获益相对更好，mPFS达11.4个月；而伴有PMF或ACT相关异常的患者，mPFS约为1.8～5.6个月 11 。
从临床转化角度看，这项研究提示IDH1突变检测可以进一步结合共存基因改变，探索更精细的治疗分层。EC完整、缺乏明显其他致癌驱动因素的患者更适合IDH1抑制剂单药的治疗；对于存在信号通路激活或细胞周期相关异常的患者，则需要结合具体分子改变，探索IDH1抑制剂与相应靶向治疗的联合应用。需要注意的是，目前相关分层依据主要来自探索性研究，尚不能直接据此确定临床用药方案。未来仍需前瞻性研究验证不同分子亚型的预后及治疗预测价值，推动IDH1突变型胆管癌从单一靶点识别，逐步精准分层的个体化治疗。
Q5：随着靶向治疗不断改变胆管癌的治疗格局，IDH1抑制剂还拥有广阔探索空间，有望进一步拓宽精准治疗的临床价值。请许丽霞教授和寻琛教授谈谈IDH1突变胆管癌精准治疗未来有哪些值得关注的方向？
许丽霞教授
未来精准治疗首先需要完善分子分型系统，指导患者分层并选择对应的最优疗法，为CCA的临床决策提供精准分子蓝图。近期一项多组学研究整合基因组、表观遗传组、转录组及免疫微环境特征，将患者进一步划分为增殖型、免疫抑制型、免疫激活型和免疫排斥型等亚型。其中C4亚型以IDH1突变、FGFR2突变和低免疫评分为特征。这些特征也提示了不同分子背景之下需要不同的治疗的策略 12 。在此基础上，还需要进一步关注不同基因之间的相互作用，从而识别能够精准获益于IDH1抑制剂的人群，并明确哪些患者更适合单药治疗，哪些患者需要联合治疗。通过整合不同分子特征，有望推动IDH1突变胆管癌从单一靶点识别逐步走向更加精准的个体化治疗。
第二个重要方向，是从单药精准治疗进一步拓展至多维度联合治疗策略。对于IDH1突变胆管癌患者，未来需要进一步明确IDH1抑制剂与化疗、免疫治疗等方案联合应用的可行性及潜在价值 10 。同时，IDH1抑制剂艾伏尼布具有较好的安全性，这是其突出的优势之一。因此，安全性良好的IDH1靶向药物与其他靶向药物开展联合或组合治疗，也将成为未来值得探索的方向。
寻琛教授
未来还需要重点解决两个问题。一个是如何动态识别治疗获益和耐药。目前循环肿瘤DNA（ctDNA）已经显示出一定的预测价值 13 ，通过连续监测突变负荷及VAF等变化，有望更早判断治疗反应、识别高风险患者，并帮助临床及时调整治疗策略。
另一个重要方向是治疗关口进一步前移。目前IDH1抑制剂主要应用于既往接受治疗的IDH1突变胆管癌，但随着一线联合方案不断探索，未来需要进一步验证其在一线、维持治疗以及围术期治疗中的价值。IDH1靶向治疗在一线治疗中的探索，本质上都是希望回答同一个问题：能否在疾病早期识别优势分子人群，并在耐药形成之前进行精准干预。
胆管癌精准治疗未来的发展重点，可以归结为三个相互衔接的方向：分型更加精准、治疗组合更加合理、疗效监测更加动态。从单一基因突变检测进一步走向多组学分型，再根据不同分子和免疫特征匹配靶向、免疫及化疗方案，同时利用ctDNA等标志物动态评估疗效和耐药，并将有效的精准治疗逐步前移到一线。最终推动胆管癌真正进入以分子分型指导治疗决策、动态标志物指导治疗调整的精准治疗阶段。
小结
当前，胆管癌精准治疗正从单一靶点识别逐步迈向多维分子分型与个体化治疗。围绕IDH1突变这一关键分子标志物，艾伏尼布在IDH1突变胆管癌患者靶向治疗中的临床获益，以及其与化疗、免疫治疗联合的早期探索，为治疗策略前移提供了重要依据。未来，需要进一步深化对胆管癌分子异质性及免疫微环境的认识，依托多组学分型识别优势获益人群，探索更加合理的联合治疗模式，并借助动态标志物实现疗效与耐药的精准监测，推动IDH1靶向治疗向一线及更早治疗阶段拓展，为胆管癌精准诊疗体系的完善与患者生存获益的提升注入新动力。
专家简介
- 孙婧华教授 -
大连医科大学附属第二医院 消化道肿瘤一科主任 医学博士 教授
中国临床肿瘤学会CSCO理事，CSCO胰腺癌/结直肠癌/肝癌/神经内分泌肿瘤专家委员会 委员
中国抗癌协会CACA青年理事，CACA胃部肿瘤整合康复专委会/整合胃癌工作委员会/恶性间皮瘤专委会 委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科学组 委员
中国医师协会肿瘤医师分会胃癌学组/结直肠癌学组 委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会 常委
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专委会 副主任委员
辽宁省抗癌协会胃癌专委会 副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤外科治疗与转化医学专业委员会 副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志专委会 常委
大连市抗癌协会理事
- 许丽霞教授 -
中山大学附属第一医院 主任医师、博士生导师
中山大学附属第一医院肿瘤科 副主任
教育部青年长江学者
广东省特支计划领军人才
广东省自然科学基金杰出青年
广州市珠江科技新星
美国哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute访问学者
国际消化疾病大会杰出青年学者奖
广东省科技进步一等奖
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会、肝癌专委会 委员
中国抗癌协会（CACA）胆道肿瘤专委会、肝癌整合防筛专委会 委员
广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会 副主委
广州抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会 副主委
JCO中文版胆道系统肿瘤专刊 副主编
Liver Cancer中文版 学术编委
主持国家自然科学基金项目3项
以第一、通讯作者在Cancer Discovery（3篇）、Annals of Oncology、Journal of Hepatology、Gut（3篇）等期刊发表SCI论著20余篇
- 寻琛教授 -
中国药科大学第一附属医院南京天印山医院
肝胆胰肿瘤科副主任，主任医师，博士，硕导
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专委会委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专委会委员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专委会常委
江苏省研究型医院学会胰腺疾病专委会副主委
杭州临床肿瘤研究会(HACO)肝胆分会副主委
中国中青年肝癌研究协作组(CLEAP)成员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤学分会黑色素瘤学组成员
《临床肿瘤学杂志》编委
《JCO中文版胆道肿瘤专刊》副主编
《肝癌电子杂志》编委
《中国医学论坛报》肿瘤患者教育专家委员会编委
M-TIBSO-CN-202609-00035
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撰写：Kiana
审校：Arrival
排版：Faline
执行： Roberta
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