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李娟教授：三靶联合突破 TP53 突变 MCL 治疗困局，BOVen 方案助力高危人群实现深度持久缓解

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TP53 突变是套细胞淋巴瘤（MCL）公认的超高危预后因素。该突变会造成肿瘤细胞基因组稳定性受损，对传统化疗产生原发耐药，致使常规化学免疫治疗在 TP53 突变 MCL 人群中疗效受限，患者整体生存预后不佳。长期以来，该高危群体缺乏有效的根治性治疗手段，是 MCL 临床诊疗中亟待攻克的难题。

近年来，以 BTK 抑制剂联合 BCL‑2 抑制剂为核心的靶向联合方案，凭借机制协同、强效低毒的特点，为 TP53 突变 MCL 患者开辟了全新治疗路径。BOVen 方案（泽布替尼 + 奥妥珠单抗 + 维奈克拉）作为去化疗三靶联合策略，针对 TP53 突变 MCL 的发病机制实现多通路阻断，前期研究已展现可观疗效。一项针对初治 TP53 突变 MCL 的 Ⅱ 期研究，公布中位 28.2 个月核心疗效数据与 39 个月长期随访结果，进一步证实 BOVen 方案具备持久抗肿瘤活性，同时验证 MRD 导向限时治疗在该高危人群中的可行性，为高危 MCL 精准诊疗提供关键循证依据^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，以期为MCL的临床实践提供参考。

BOVen 方案一线治疗 TP53 突变 MCL：高缓解率、深度 MRD 清除，MRD 导向策略实现限时治疗

本研究为一项多中心、开放标签、单臂 Ⅱ 期临床试验。入组对象为组织学确诊、携带 TP53 突变且符合治疗指征的初治 MCL 患者，排除中枢神经系统受累病例。研究旨在评估 BOVen 方案一线治疗 TP53 突变 MCL 的疗效与安全性，并探索 MRD 导向治疗在该高危人群中的临床应用价值。

研究采用三药阶梯式联合给药模式，以 28 天为 1 个治疗周期，兼顾抗肿瘤疗效与用药安全：泽布替尼 160mg，每日两次口服，自第 1 周期第 1 天持续给药；奥妥珠单抗首剂 1000mg 静脉输注，若患者基线绝对淋巴细胞计数＞25×10⁹/L 或淋巴结最大横径≥5cm，则拆分给药（第 1 天 100mg，第 2 天 900mg）；后续在第 1 周期第 8 天、第 15 天及第 2~8 周期第 1 天给药；维奈克拉自第 3 周期第 1 天启动，采用 5 周剂量爬坡方案，达标后以 400mg 每日一次口服维持。研究预设患者至少完成 24 个周期治疗。若 24 周期后达到完全缓解（CR），且外周血及骨髓持续检测不到 MRD（灵敏度 10⁻⁶，uMRD6），可停止治疗；若为 uMRD5（灵敏度 10⁻⁵）但 uMRD6 结果不确定，亦可考虑停药。停药后定期随访监测，每 3 个月复查 MRD，每 6 个月全面评估；一旦连续两次 MRD 转阳或出现临床复发，则重启泽布替尼联合维奈克拉治疗。

研究主要终点为 2 年无进展生存期（PFS）率，预设研究成功标准：≥11 例患者达到 2 年 PFS；次要终点包含客观缓解率（ORR）、CR 率、疾病特异性生存期（DSS）、总生存期（OS）及安全性，全面评估方案的临床获益与风险。

2020 年 9 月至 2022 年 4 月，研究共纳入 25 例初治 TP53 突变 MCL 患者。患者中位年龄 68 岁（29~82 岁），男性占 76%；全部为 Ann Arbor Ⅳ 期，88% 合并骨髓受累，80% 存在外周血受累，32% 伴胃肠道受累；20% 为母细胞样 / 多形性变异亚型，52% 肿瘤 Ki‑67 指数≥30%，48% 合并 17p 缺失，68% 为 MIPI 高危。另有 3 例非结节性白血病型 MCL；8 例患者入组前接受中位 8 个月（3~27 个月）的观察等待。研究人群特征贴近真实世界 TP53 突变 MCL 患者，保障研究结论具备良好的临床外推性。

中位随访 28.2 个月（7.2~44.6 个月），研究顺利达成主要终点。生存数据显示，患者中位 PFS、DSS、OS 均尚未达到；2 年 PFS 率 72%（95% CI：56%~92%），2 年 OS 率 76%（95% CI：61%~95%），2 年 DSS 率 91%（95% CI：79%~100%），充分证明 BOVen 方案可为 TP53 突变 MCL 患者带来优异的长期生存获益。

该方案兼具快速控瘤与深度缓解优势：患者最佳 ORR 达 96%，CR 率高达 88%。仅 2 周期泽布替尼联合奥妥珠单抗诱导治疗后，ORR 即可达到 88%、CR 率 68%，实现快速疾病控制；5 例初始未达 CR 的患者（4 例部分代谢缓解、1 例疾病稳定），在加用维奈克拉后，均在第 7 周期第 1 天或第 13 周期第 1 天转化为代谢 CR，证实三靶联合可进一步加深缓解水平。

MRD 清除效果突出：外周血 uMRD5 阳性率随治疗推进持续提升，第 3 周期、第 13 周期及治疗结束（EOT）分别为 68%、72%、68%；uMRD6 率同步逐步升高，对应时间点依次为 28%、64%、48%。18 例完成 24 周期治疗的患者全部达到 CR，其中 15 例（83.3%）在获得 CR 且 MRD 阴性（uMRD6 或 uMRD5）后成功停药。11 例 uMRD6 患者停药后中位随访 5.8 个月（2.8~28.2 个月），持续维持疾病缓解。

安全性方面，BOVen 方案不良事件（AE）谱与各单药已知毒性特征一致，整体耐受性佳，无治疗相关死亡。最常见治疗相关不良事件（TRAEs）：腹泻（64%）、新冠病毒感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）、输注相关反应（24%）。腹泻以 1 级为主（56%），多呈一过性，经止泻药物、调整给药时间或短暂暂停用药即可有效管理。值得一提的是，经 2 周期泽布替尼联合奥妥珠单抗先行降负荷治疗后，维奈克拉剂量爬坡阶段未出现实验室或临床肿瘤溶解综合征（TLS），证明阶梯给药策略可有效规避这一高危不良事件。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：TP53 突变 MCL 的治疗一直是血液肿瘤领域的重大挑战。TP53 基因功能缺失会严重扰乱肿瘤细胞凋亡调控通路，不仅对多种化疗药物产生显著原发耐药，一旦复发疾病进展迅猛。传统化学免疫治疗很难给这类患者带来实质性生存改善，临床迫切需要贴合疾病发病机制的精准靶向联合方案。BTK 抑制剂联合 BCL‑2 抑制剂的协同效应，为破解这一治疗困局奠定了重要药物基础。

这项 Ⅱ 期研究公布的 28.2 个月核心疗效与 39 个月长期随访数据，为 TP53 突变 MCL 诊疗提供重磅循证证据。疗效层面，2 年 PFS 率 72%、CR 率高达 88%、2 年 DSS 率 91%，一系列亮眼数据充分证实 BOVen 三靶联合方案强效的抗肿瘤活性。该方案可实现快速、深度控瘤：仅 2 周期泽布替尼联合奥妥珠单抗诱导，ORR 就可达 88%，早期稳定病情；维奈克拉加入后进一步加深缓解，近九成患者实现 CR。这种 “诱导降瘤 + 强化加深” 的阶梯式缓解模式，高度契合高危 MCL 的治疗需求。更具临床价值的是，采用 MRD 导向策略停药后，uMRD6 患者均可维持长期缓解。该模式既规避长期持续用药带来的毒性累积，也减轻患者经济负担、改善生活质量，让高危 MCL 患者有望获得无治疗缓解。

安全性上，BOVen 方案毒性谱明确可控，无治疗相关死亡，这一点对于 TP53 突变 MCL 患者尤为关键。研究中主要不良事件为腹泻、中性粒细胞减少等，多为 1~2 级轻中度，对症处理后可快速恢复。对比传统强化化疗，该去化疗方案避免了重度骨髓抑制、重要脏器损伤等严重毒性。研究采用 “先降负荷、再剂量爬坡” 的阶梯给药策略：先用泽布替尼联合奥妥珠单抗降低肿瘤负荷，再启动维奈克拉逐步加量，成功预防肿瘤溶解综合征这类高危事件。该给药设计充分兼顾靶向联合方案的用药安全，适配高龄、合并基础疾病的 TP53 突变 MCL 人群，显著拓宽方案适用范围。

总体来看，BOVen 方案为初治 TP53 突变 MCL 患者带来治愈希望，28.2 个月随访数据充分验证该方案强效、安全、可行的临床特质。

参考文献

[1]Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex