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李娟教授：R/R CLL/SLL 长期管理迎来优选方案，ALPINE 研究终期数据确立泽布替尼标杆地位

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在惰性 B 细胞淋巴瘤迈向慢病化管理的进程中，如何兼顾疗效深度与长期用药安全，始终是临床决策的核心考量。对于复发 / 难治慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者，BTK 抑制剂的问世开启了无化疗靶向治疗新时代。但早期 BTK 靶向药物靶点选择性有限，脱靶毒性，尤以心血管不良事件为突出代表，持续制约患者远期获益与生活质量。伴随药物分子结构持续迭代，新一代高选择性 BTK 抑制剂能否在持久控瘤与全身安全性之间实现更佳平衡，亟需长期随访的高质量循证证据验证。ALPINE 研究最新公布的中位随访 42.5 个月终期头对头结果给出明确答案：泽布替尼不仅远期生存优势持续扩大，更凭借显著降低的心脏毒性，重塑 R/R CLL/SLL 长期治疗格局。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授，从机制创新、循证证据与临床实践三大维度深度解读研究数据，为 R/R CLL/SLL 临床诊疗决策提供参考。

CLL/SLL 靶向治疗演进：从 “有效治疗” 迈向 “安全且有效” 的双重突破

CLL/SLL 是成人最常见的惰性淋巴造血系统肿瘤之一，绝大多数患者最终会进入复发、难治阶段。化疗免疫治疗时代，含氟达拉滨或苯达莫司汀方案虽可获得一定缓解率，但毒副作用明显，对高危遗传学亚群疗效有限。BTK 抑制剂的出现革新了该疾病治疗格局：药物通过阻断 B 细胞受体信号通路下游关键激酶，抑制肿瘤细胞增殖、存活与趋化，实现对传统化疗方案的跨越式替代。

但第一代 BTK 抑制剂的临床短板也逐步显现：治疗相关不良事件高发，房颤 / 房扑等心脏事件尤为值得关注。这类不良反应不仅损害患者心功能，还常常迫使治疗中断或剂量下调，削弱抗肿瘤疗效的持续性。CLL/SLL 患者群体以老年人为主，合并基础心血管疾病比例高，长期用药的安全性瓶颈更为突出。在此背景下，研发靶点选择性更高的新一代 BTK 抑制剂成为行业发展方向。

泽布替尼正是基于这一临床需求开发的结构优化型 BTK 抑制剂。通过分子结构改造，泽布替尼可不可逆、高特异性占据 BTK 活性位点，大幅降低对 EGFR、ITK 等脱靶激酶的亲和力。一方面强化 B 细胞受体通路的持续阻断作用，另一方面从源头减少脱靶相关毒性，为长期用药筑牢机制安全基础。ALPINE 研究作为全球首个头对头对比新一代与第一代 BTK 抑制剂的国际多中心 Ⅲ 期随机对照研究，其长期随访终期数据，为验证这一机制优势提供最高级别临床证据。

ALPINE 研究终期分析：42.5 个月随访，全景展现长期获益

ALPINE 为全球多中心、随机、开放标签 Ⅲ 期临床试验（NCT03734016），共纳入 652 例 R/R CLL/SLL 患者，按 1:1 随机分组：泽布替尼组 327 例（160mg，每日两次），第一代 BTK 抑制剂组 325 例（420mg，每日一次）。研究主要终点为客观缓解率（ORR），关键次要终点包含无进展生存期（PFS）、房颤 / 房扑发生率及安全性指标。

两组患者基线特征均衡可比：中位年龄分别为 67 岁、68 岁；del (17p)/TP53 突变高危患者占比均为 23%；IGHV 未突变患者比例均超过 73%；既往中位治疗线数均为 1 线。研究人群特征贴近真实世界 R/R CLL/SLL 患者，提升了研究结论的外推价值与临床适用性。

中位随访 42.5 个月，泽布替尼组 PFS 优势持续稳定。相较第一代 BTK 抑制剂，泽布替尼可使疾病进展或死亡风险显著下降 32%（HR=0.68，95% CI：0.54~0.84）。两组 36 个月 PFS 率分别为 65.4% 与 54.4%，差值超 10 个百分点；且该获益差距随随访延长持续扩大，提示泽布替尼具备持久稳定的疾病控制能力。

药物在高危人群中的疗效突破极具临床价值。针对 del (17p) 和 / 或 TP53 突变这类传统预后极差亚组，泽布替尼可将进展或死亡风险降低 49%（HR=0.51，95% CI：0.33~0.78），36 个月 PFS 率达 59.2%，对照组仅 38.5%。这意味着，对于既往治疗选择有限的高危患者，泽布替尼可显著延长无进展生存，将三年疾病控制率提升至近 60%，打破该人群疗效不佳的困局。

在缓解深度上，泽布替尼同样表现亮眼。研究者评估 ORR 达 85.6%，高于对照组 75.4%。值得关注的是，随治疗时间延长，泽布替尼组缓解持续加深，完全缓解伴骨髓不完全恢复（CR/CRi）率 11.6%，显著优于对照组 7.7%。惰性淋巴瘤诊疗理念中，更深缓解往往预示更持久的疾病控制，该结果为泽布替尼改善远期生存提供重要佐证。

总生存期（OS）方面，两组中位 OS 均尚未达到，但泽布替尼组已呈现明确生存获益趋势：全因死亡事件 69 例，较对照组 83 例减少 14 例，死亡风险降低 23%（HR=0.77，95% CI：0.55~1.06）。随着后续随访继续推进，该生存优势有望达到统计学显著性。

安全性层面，泽布替尼的优势贯穿全程，未出现新增安全警示。尽管泽布替尼组中位治疗暴露时间更长（41.2 个月 vs 37.8 个月），但不良事件（AE）导致的治疗终止比例更低（21.4% vs 28.3%）；AE 引发的剂量中断、减量及住院比例均低于对照组，体现出更优的长期治疗依从性。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：

CLL/SLL 治疗已经全面告别化疗时代，迈入精准靶向新阶段，治疗目标升级为深度缓解、长期生存、安全耐受三位一体的慢病化管理模式。第一代 BTK 抑制剂开创靶向治疗先河，但药物对 EGFR、ITK 等激酶的脱靶抑制带来心血管毒性，限制其在老年、合并基础疾病及高危患者中长期应用。临床迫切需要兼具强效抗肿瘤活性与高安全性的新一代 BTK 抑制剂。

泽布替尼作为新一代高选择性 BTK 抑制剂，分子结构优化是实现疗效、安全双优的核心机制。经结构改造，泽布替尼能够不可逆、高特异性结合 BTK 靶点，并在给药间隔内维持高水平靶点抑制，保障持续阻断效应；在提升抗肿瘤活性的同时，从源头减少脱靶相关不良反应，为长期治疗奠定机制基础。ALPINE 研究 42.5 个月终期分析结果，为这一机制优势提供长期循证支撑，临床指导意义重大。

从疗效维度看，泽布替尼 PFS 优效性经长期随访持续稳固，在 del (17p)/TP53 突变高危人群中取得突破性疗效。该结果进一步巩固泽布替尼在 R/R CLL/SLL 治疗中的优选地位，为预后不佳的高危患者带来新希望。多项敏感性分析证实，泽布替尼的 PFS 获益主要来源于药物本身直接的抗肿瘤作用，进一步印证其疗效优势，为临床方案选择提供坚实依据。同时，随随访时间延长，泽布替尼组患者缓解深度持续提升，CR/CRi 率显著改善，为实现长期生存奠定病理基础，契合当前以深度缓解为导向的诊疗思路。

安全性上，泽布替尼突出的心血管安全性是本研究核心亮点，也是其区别于其他 BTK 抑制剂的关键特征。房颤 / 房扑发生率显著下降，且未发生心脏相关死亡事件，不仅提升慢病管理核心要素 —— 长期治疗依从性，也拓宽靶向治疗适用人群，让老年、合并心血管基础疾病患者同样能够安全获益。此外，泽布替尼 AE 相关停药率、住院率更低，无新增安全信号，充分证实长期应用的安全性与可控性。

展望未来，随着泽布替尼临床数据持续积累，其远期生存获益将得到进一步验证。与此同时，泽布替尼联合 BCL‑2 抑制剂、抗 CD20 单抗等方案正在开展多项探索，有望通过机制协同实现更深缓解、更长生存，为 CLL/SLL 患者提供更多元化治疗选择。

参考文献

[1]Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2]Jennifer R. Brown, Barbara Eichhorst, Nicole Lamanna, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood 2024; 144 (26): 2706–2717.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex