随着免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗中的广泛应用，免疫相关不良事件（irAE）日益受到临床关注。免疫相关性胰腺炎是一种罕见但具有潜在严重风险的irAE，有临床意义的胰腺炎总体发生率约为0.9%~2.2%。由于其临床症状常轻微甚至缺如，胰酶升高可能是唯一的初始表现，早期识别极具挑战。本文报道一例82岁高龄转移性胃癌患者在接受纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合阿帕替尼治疗期间发生的免疫相关性胰腺炎，梳理其诊断与处理全过程，结合文献探讨该类irAE的临床特点、鉴别要点及分级管理策略，旨在提高临床对胰腺免疫相关不良事件的警惕与识别能力。
病例介绍
患者，女，82岁，因"胃癌术后复发伴多发转移"就诊。
基础病史：患者2018年初出现上腹部不适，同年10月症状明显加重，胃镜检查发现胃部肿物，上腹部CT提示胃窦部胃壁增厚。2018年11月28日行腹腔镜根治性远端胃癌切除术，术后病理示贲门溃疡型腺癌（中-低分化），部分成分为黏液腺癌，肿瘤大小10.0*6.5*3.2 cm，侵及胃壁全层并形成肿瘤结节延伸至外周脂肪组织，可见脉管侵犯，大弯侧及小弯侧淋巴结转移（3/35、3/20），分期为pT4aN2，术后未行辅助化疗。患者无饮酒史，无胆囊炎、胆石症及高脂血症病史。
临床检查与初步诊断
病情进展：2019年3月末患者出现表达能力下降、肢体乏力，头颅CT提示多发颅内占位，考虑转移；2019年4月11日头颅增强MRI证实多发脑转移，脑膜显著强化，提示脑膜转移可能。
辅助检查：
实验室检查（2019年4月11日）：血淀粉酶42 U/L，脂肪酶34 U/L，超敏C反应蛋白45.1 mg/L（明显升高），镁0.71 mmol/L（降低），钾3.66 mmol/L；尿淀粉酶71 U/L；
全身PET-CT（2019年4月12日）：胃癌术后横结肠脾曲旁可疑病灶，腹腔多发淋巴结转移，左背部（左侧第六后肋）皮下转移可能，多发脑转移伴周围大片低密度水肿，未见胰腺转移征象；
免疫组化：MLH-1（-）、MSH-2（+）、MSH-6（+）、PMS-2（-）、HER-2（0）、EBER（-），提示DNA错配修复缺陷（dMMR）。
初步诊断：胃中-低分化腺癌术后复发（pT4aN2，IIIB期），DNA错配修复缺陷，多发脑转移、腹腔淋巴结转移、左背部皮下转移。
诊疗经过
抗肿瘤治疗与疗效评估
2019年4月16日行伽玛刀治疗脑转移灶，治疗后患者肢体力量及食欲明显改善。随后分别于2019年4月24日、5月15日、6月12日接受3个周期"纳武利尤单抗 + 阿帕替尼250 mg每日一次"治疗（21天为一周期）。第2周期后影像学疗效评估示左背部皮下转移灶消失、腹腔淋巴结缩小，疗效评价为部分缓解（PR）（图1）。
图1. 胸腹盆CT复查提示肿瘤部分缓解。（A、B）治疗前基线评估（2019年4月12日）：左背部皮下转移灶，PET-CT示FDG摄取增高；腹腔多发淋巴结影，SUVmax 4.21，考虑转移。（C、D）治疗后评估（2019年6月11日、12日）：左背部皮下转移灶消失，腹腔淋巴结缩小，提示免疫治疗部分缓解
胰腺炎的发生与诊断
第4周期治疗期间（2019年7月4日），患者诉剑突下轻度疼痛，伴反酸，无腰背部放射痛，无反跳痛。实验室检查示：血淀粉酶242 U/L（正常值0~110 U/L），脂肪酶564 U/L（正常值0~60 U/L，超过正常上限9倍），尿淀粉酶921 U/L。腹部超声示：肝外胆管上段轻度扩张，胆囊腔内少量沉积物，胰腺大小正常、边界清楚，主胰管轻度扩张。患者无饮酒史，无胆囊炎、胆石症及高脂血症病史，血清甘油三酯及血钙均在正常范围内；免疫治疗前PET-CT未见胰腺转移。阿帕替尼自第1周期起使用且此前无胰酶异常，考虑其导致胰腺炎可能性小。经系统排除胆道梗阻、代谢性、感染性及药物性等病因，结合症状出现与纳武利尤单抗给药的时间关联性，免疫相关性胰腺炎为最可能的诊断。按照不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0分级，该患者符合1级胰腺炎（胰酶升高伴轻度症状，无需紧急干预）。
处理与转归
确诊后立即给予禁食、静脉补液、肠外营养、奥曲肽抑制胰酶分泌、抑酶及维持电解质平衡等对症支持治疗。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，1级免疫相关性胰腺炎可在密切监测下给予对症处理，无需应用糖皮质激素，故本例未使用激素治疗。经保守治疗，患者血淀粉酶、脂肪酶及尿淀粉酶逐渐恢复正常（图2），上腹部疼痛等症状显著缓解。考虑患者高龄及整体临床状况，恢复后停用纳武利尤单抗及阿帕替尼作为预防性措施。后续随访中胰酶维持正常，未再发生胰腺炎，亦无胰腺内分泌或外分泌功能不全的表现。患者完整临床病程见图3。
图2. 免疫相关性胰腺炎发生期间及之后各项生化指标变化趋势。（A）尿淀粉酶（U-AMY）先升达峰值后逐渐恢复正常；（B）脂肪酶（LPS）起病时显著升高（>9×ULN）后降至正常；（C）血淀粉酶（AMY）中度升高，经保守治疗后恢复
图3. 患者临床病程时间线：胃癌确诊（2018年）→ 根治性胃切除术（2018年11月）→ 术后复发伴脑转移（2019年3月）→ 伽玛刀治疗（2019年4月）→ 开始纳武利尤单抗联合阿帕替尼免疫治疗（2019年4月）→ 第4周期发生胰腺炎（2019年7月）→ 保守治疗后恢复 → 停用免疫治疗
讨论
流行病学与发生特点
ICI相关性胰腺炎发生率相对较低，文献报道为0.5%~4%。一项纳入59项随机对照试验、共41757例患者的Meta分析显示，ICI相关性胰腺炎总体发生率为0.93%，淀粉酶及脂肪酶升高的发生率分别为2.57%和2.78%。有研究提示男性及PD-1/PD-L1抑制剂（尤其是纳武利尤单抗）可能是免疫相关性胰腺炎的易感因素。ICI相关性胰腺炎并无特定的时间规律，多在开始治疗后2~16周发生，但既可于治疗第1天即出现，也可在治疗超过1年后甚至停药后发生，提示其在治疗全程任何时间点均有发病可能。本例患者于第4周期免疫治疗期间出现胰酶升高，尤以脂肪酶超过正常上限9倍为著，而仅伴轻度上腹不适，临床表现与实验室指标严重度并不平行。
诊断难点与鉴别要点
临床与影像学的隐匿性：免疫相关性胰腺炎的临床症状常轻微或缺如，胰酶升高可能是唯一的初始表现；本例超声未见胰腺水肿或增大，但超声对轻症胰腺炎的敏感性有限，鉴于患者临床表现轻微且高龄，未进一步行增强CT或MRI检查。因此，即使缺乏典型影像学表现，亦不能排除胰腺irAE。
系统排除其他病因是诊断核心：ICI治疗期间鉴别免疫相关性胰腺炎与其他原因所致胰腺损伤，需逐一排除以下因素：
胆源性因素：胆石症、胆道梗阻（本例无胆囊炎、胆石症病史，超声仅见胆囊少量沉积物）；
代谢性因素：高甘油三酯血症、高钙血症（本例甘油三酯及血钙均正常）；
酒精及感染因素（本例无饮酒史）；
肿瘤因素：胰腺转移（本例治疗前PET-CT未见胰腺转移）；
合并用药因素：阿帕替尼导致胰腺炎罕见，且自第1周期用药以来无胰酶异常，考虑可能性小。
结合症状出现与纳武利尤单抗给药的时间关联性，以及停药后好转的经过，免疫相关性胰腺炎诊断基本成立。与既往报道的纳武利尤单抗相关胰腺炎病例相比，本例的共同特征包括ICI给药与发病的时间关联、以脂肪酶升高为主的实验室表现及停药后好转；不同之处在于本例患者高龄（82岁）、脂肪酶显著升高却仅表现为轻度腹部症状，且未使用糖皮质激素即获得良好转归。
分级管理与治疗启示
分级管理原则：根据指南推荐，1级胰腺炎可在密切监测下继续ICI治疗，无需糖皮质激素；2级（中度）胰腺炎应暂停ICI治疗，并给予泼尼松/甲泼尼龙0.5~1 mg/kg·d，直至症状改善至1级以下；重度及危及生命的胰腺炎建议永久停用免疫治疗，并给予1~2 mg/kg·d糖皮质激素，症状改善至1级后于4~6周内逐渐减量。本例依据上述指南采取保守治疗而未使用激素，同时鉴于患者高龄及一般状况，预防性停用纳武利尤单抗和阿帕替尼。
孤立性胰酶升高的处理：PD-1单抗治疗可导致孤立性淀粉酶和脂肪酶升高，发生率分别可达14%和8%。目前专家共识认为无需常规检测胰酶；对仅有生化改变而无临床症状者，建议密切观察，无需积极治疗或停药。但需警惕的是，长期随访显示孤立性胰酶升高的患者中约13%~14%可进展为有临床意义的胰腺炎，部分患者即使胰酶恢复正常，仍可能出现胰腺萎缩及内、外分泌功能不全，甚至有ICI导致致命性胰腺炎的个案报道。
临床警示：对于ICI治疗期间出现任何新发胰腺损伤表现（腹痛或胰酶升高）的患者，均应考虑免疫相关性胰腺炎的可能；建议参照欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、NCCN、ASCO、癌症免疫治疗学会（SITC）及中国临床肿瘤学会（CSCO）等指南进行irAE的诊断、分级与管理，确保不良事件得到及时、规范的处理。未来尚需探索更敏感、特异的早期胰腺损伤检测指标。
小结
免疫相关性胰腺炎是ICI治疗中罕见但具有潜在严重风险的不良事件，可仅表现为轻度或不典型腹部症状而伴显著胰酶升高。临床医师在ICI治疗期间应保持对胰腺irAE的高度警惕，系统排除胆源性、代谢性、酒精性、感染性及肿瘤性等其他病因，并依据分级指南规范处理。1级胰腺炎经禁食、补液、奥曲肽等保守治疗即可获得良好转归，无需常规使用糖皮质激素；但对于孤立性胰酶升高者仍需长期随访，警惕进展为有临床意义的胰腺炎及胰腺功能不全。早期识别、精准鉴别与规范分级管理是保障免疫治疗安全性的关键。
Zhang F, Xiao W. Analysis of a case of immune-related pancreatitis induced by anti-PD-1 antibody therapy for gastric cancer: a case report. Medicine (Baltimore). 2026; 105(41):e50285.
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