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ALK融合的晚期肺癌患者：三代药物治疗新选择

09月30日

来源：肿瘤资讯

5%左右的晚期肺腺癌患者携带ALK基因融合突变，国内一代/二代/三代ALK-TKI均已经获批上市，其中，洛拉替尼是第一款，也是国内唯一获批治疗携带ALK融合的晚期NSCLC的第三代ALK-TKI类药物。近期，JTO杂志公布了另一款三代靶向治疗药物——TGRX-326，治疗二代ALK-TKI耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性数据。

TGRX-326是一款强效的ALK-TKI类药物，在I期试验中显示出良好的疗效和安全性。这项单臂、前瞻性、II期临床研究评估了TGRX-326用于经第二代ALK-TKI治疗失败的ALK阳性NSCLC患者的疗效及安全性。研究在中国36个中心开展。符合入组标准的患者接受TGRX-326 60 mg每日一次口服治疗。主要终点为独立评审委员会评估的ORR。疗效分析集和安全性分析集分别纳入158例和163例患者。研究达到主要终点，独立评审委员会评估的ORR为43.7%，中位PFS为11.1个月。43例基线存在可测量中枢神经系统转移灶的患者，颅内ORR为55.8%。在携带G1202R突变的8例患者中， ORR、DCR和中位PFS分别为62.5%、100%和11.0个月。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为96.3%（≥3级占47.2%）。给药中断、剂量降低和永久性停药的比例分别为13.5%、11.0%和0.6%。CNS相关TRAEs的发生率为12.9%，且无患者因CNS毒性而中断或停止治疗。

研究数据汇总

整体而言，TGRX-326在经第二代ALK抑制剂治疗失败的晚期ALK阳性NSCLC患者、包括携带G1202R突变的患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

研究解读：对于ALK融合的晚期肺癌患者，目前已经形成了二代药物序贯三代药物（2+3模式）或者三代药物一线应用的治疗模式（3+X）模式，在上述药物的治疗下，患者的中位生存时间已经突破8年，是预后最好的肺癌类型，患者已经进入了慢性化管理时代，尤其是CROWN研究公布随访7年数据后，洛拉替尼组患者的中位生存时间仍未达到，体现了这部分患者对三代靶向治疗药物的持久响应。目前，洛拉替尼是国内唯一获批的三代靶向药物，但患者治疗仍然存在未满足的临床需求；此外，对于ALK融合患者，临床治疗存在一个老大难问题：G1202R突变，因为这一点突变对一代/二代药物耐药，对三代靶向药物客观响应有限，需要探索新的治疗策略。

TGRX-326是一款三代靶向治疗药物，研究中，即使患者接受二代靶向药物耐药，接受该药治疗后的ORR仍然达到43.7%，中位PFS为11.1个月，有望为患者带来新的治疗选择。但是，在ALK治疗领域，还存在很多新的问题：

首先，耐药机制分散。ALK-TKI耐药的一个重要特点是不存在优势耐药机制。ALK-TKI的耐药机制仍然可以分为on-target和off-target两种机制，其中，on-target机制又发现了很多不同的二次点突变导致的耐药，但是整体耐药机制非常分散，未发现优势耐药机制，这就使得临床很难根据患者特定的耐药机制拟定个体化治疗方案。

其次，液体活检技术探索尚不足够。在EGFR通路，外周血是组织检测的重要补充：对于基线组织不足的患者，外周血检测结果可以指导患者用药；患者耐药后，如果无法获得组织病理，可以通过外周血对患者的耐药机制进行分子检测；治疗过程中，可以基于ct-DNA的动态变化预测患者疗效；在术后阶段，可以根据MRD的残留状态进行危险分层。但是，在ALK这条通路，上述应用领域的研究远远不如在EGFR通路充分。

第三，最佳用药顺序有待于进一步明确。第三代靶向治疗药物既可以一线应用，也可以作为一代/二代药物耐药后的后线治疗，形成2+3和3+X两种不同的治疗模式。两种不同的治疗模式下，患者的最终OS是否存在区别？若患者最终的OS无区别，患者的生活质量是否存在差异？上述两个重要问题的回答，有助于优化临床治疗策略。需要特别注意的是，由于ALK融合的患者疗效优异，可以长期接受靶向治疗，对于不良反应的关注，不仅仅聚焦于3度及以上不良反应，还应该关注2度不良反应，因为长期的2度不良反应，如腹泻、皮疹等，同样可能导致患者生活质量的负面影响。

第四，术后辅助治疗的患者能否转化为OS延长不明确。EGFR-TKI与ALK-TKI均已获批用于术后辅助治疗，在EGFR这条通路，ADAURA研究公布了最终OS的阳性结果。但是，目前在ALK这条通路，给予术后二代ALK-TKI治疗能否改善患者的OS，缺乏更长期的随访数据支持。

参考文献

DOI：10.1016/j.jtho.2026.103737

09月30日

刘杰

丹东市第一医院 | 肿瘤内科

5%左右的晚期肺腺癌患者携带ALK基因融合突变。

09月30日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

09月30日

杨蔷

溧阳市中医医院 | 肿瘤科

中位生存时间仍未达到