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ctDNA能否超越血清PSA，改变转移性前列腺癌的动态监测模式？

09月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PSA作为几十年来应用最广泛的经典生物标志物。然而，随着对前列腺癌生物学特征认识的深入，PSA的局限性也日益显现。作为雄激素受体（AR）信号传导的下游产物，PSA水平的变化受激素调节机制的深刻影响，往往无法全面反映肿瘤的异质性以及不依赖AR信号的演进规律。

为了突破这一瓶颈，近年来循环肿瘤DNA（ctDNA）在肿瘤精准医疗中的应用研究取得了显著进展。近期发表于《自然·癌症》的PARADIGM研究，首次系统评估了在前列腺癌一线治疗过程中联合应用ctDNA与血清PSA进行动态监测的临床价值。本文将从临床现状、现有局限、核心科学发现以及未来转化展望四个维度，深入剖析ctDNA联合PSA在前列腺癌精准诊疗中的应用前景。

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突破传统：ctDNA作为动态监测的生物学基础

在现行的临床实践中，医师主要依靠血清PSA水平、影像学检查以及临床特征来评估疗效和监测复发。虽然指南认可7个月时的PSA水平或特定谷值具有一定的预后提示意义，但传统监测模式存在明显的滞后性。

与受激素调控的PSA不同，ctDNA源于肿瘤细胞的基因组释放，其定量检测和分子特征分析不直接受雄激素受体信号通路的调控。ctDNA能够更直接地反映整体肿瘤负荷、基因组变异及克隆动态演变，且其在接受有效抗肿瘤治疗后通常会出现快速下降。这种独特的生物学特性赋予了ctDNA作为早期动态监测指标的巨大潜力。

在PARADIGM研究中，研究人员采用基于等位基因特异性失衡和拷贝数变异分析的靶向二代测序方法（PCF_SELECT），对114例接受一线强化治疗（ADT联合多西他赛或ARPI）的高瘤负荷mCSPC患者进行了前瞻性、标准化的系列血浆ctDNA检测。研究预设治疗周期3或4为主要观察时间点，旨在探讨早期治疗干预窗口期内生物标志物状态与患者长期生存结局的关联。

ctDNA在晚期前列腺癌疗效评估中具有重要价值

1. ctDNA阳性率随治疗暴露显著下降
研究显示，在启动ADT治疗前，基线ctDNA的检出率为70%；而在接受一线强化治疗的第1周期后，ctDNA检出率迅速下降至37%；在第3或第4治疗周期时，进一步下降至29%。这一变化证实了ctDNA对治疗暴露具有高度的生物学敏感性，能够快速反映肿瘤负荷的早期缩减。

2. 治疗期间持续检测出ctDNA提示不良预后
研究的关键终点分析表明，在第3或第4治疗周期仍然保持ctDNA阳性的患者，其预后显著较差。ctDNA持续阳性患者的24个月总体生存（OS）率为50%，而同期ctDNA转阴（阴性）患者的24个月OS率高达85%。多变量Cox回归分析证实，治疗期间ctDNA持续存在是独立于传统临床变量的强预后危险因素，与更高的死亡风险独立相关。

3. ctDNA具备更早的预警优势
从时间动力学来看，ctDNA状态转变为阳性或持续存在所展现出的预后警示作用早于传统PSA动力学指标。在治疗第1周期时，ctDNA检测结果即已显示出对生存结局的独立预测价值，而此时血清PSA往往尚未达到其最终的临床显著评估时间点。这为临床在疾病尚未发生放射学进展前识别耐药风险提供了宝贵的时间窗口。

4. 双标志物联合显著提升预测效能：
研究并不主张用ctDNA完全替代传统的PSA，而是强调两者的互补性。当将ctDNA与不同梯度的血清PSA分类标准相结合时，模型的预后准确性得到显著提升。例如，在第3或第4周期时，若患者表现为持续的ctDNA阳性且合并升高的PSA水平（如PSA > 4 ng/mL），则被识别为超高危亚群，其死亡风险显著增加；相反，双阴性患者则享有更长的生存期。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，联合检测模型的曲线下面积（AUC）在预测12个月和24个月生存时均优于单纯依赖血清PSA的模型。

临床转化意义与未来展望

PARADIGM研究的成果在转化医学层面具有深远的影响。对于临床医生而言，如何在疾病早期、耐药机制尚未完全固定且肿瘤负荷尚未全面升级时发掘治疗潜力，是改善晚期前列腺癌患者生存的关键。

通过在治疗早期（如第3至第4周期）整合ctDNA动态监测，临床团队能够更准确地甄别出传统治疗疗效不佳的高危患者。这一识别结果未来有望指导临床试验的设计与开展，为探索治疗方案的适时强化（如引入新型联合治疗、靶向药物或免疫调节策略）提供科学依据。反之，对于实现持久ctDNA清除的患者，未来亦可探索治疗降阶梯策略的可能性，从而在保证疗效的同时最大限度地减少药物毒性和患者的过度治疗。

然而，将这一创新策略常规引入临床实践仍需审慎对待。目前的PARADIGM研究主要是一项前瞻性观察和预后研究，尚缺乏通过ctDNA指导治疗调整从而直接改善生存获益的随机对照干预试验数据。此外，标准化检测平台的成本、物流及经济负担也是未来广泛推广需要考量的重要因素。

综上所述，血清PSA与ctDNA的联合动态监测标志着前列腺癌疗效评估正从单一的“生化指标随访”向“多维度生物标志物整合的分子监测”演进。ctDNA有望在不久的将来成为指导晚期前列腺癌个体化治疗适应与调整的早期“指南针”，推动精准肿瘤学在临床实践中的进一步深化。

参考文献

1.Combined ctDNA and serum PSA for dynamic monitoring of metastatic prostate cancer starting first-line treatment: a prospective national cohort study.2026
2.Giandomenico Roviello,et al.Beyond prostate-specific antigen: ctDNA as an early compass for treatment adaptation in metastatic prostate cancer.2026