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从精准递送到克服耐药：纳米颗粒系统重塑乳腺癌治疗新路径

09月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌治疗正从传统的“杀伤肿瘤”逐步迈向更加精准的药物递送与个体化治疗。如何在提高药物有效暴露的同时，减少全身毒性、突破耐药屏障，并实现对肿瘤组织及细胞的精准递送，始终是肿瘤治疗领域的重要课题。

纳米技术的发展，为这一难题提供了新的解决思路。但从“技术可行”走向“临床获益”，仍有很长的路要走。本期内容聚焦纳米颗粒系统在乳腺癌治疗中的研究进展，从精准递送、靶向摄取、控释给药到耐药突破，梳理纳米技术的潜在价值，并进一步审视其临床证据与转化瓶颈。让我们从“纳米”这一微观尺度出发，重新思考乳腺癌药物递送的可能边界，也期待更多经过临床验证的纳米创新真正走向患者。

乳腺癌是全球女性最常见且最具挑战性的恶性肿瘤之一，每年新发病例约 230 万。尽管乳腺癌的早期诊断与治疗不断取得进展，但其生物学上的异质性与复杂性仍是治疗面临的重大挑战。传统治疗手段（即手术、放疗和化疗）普遍存在全身毒性、耐药以及对肿瘤组织靶向不足等局限。纳米颗粒粒径在 1—100 nm、比表面积大、表面易于修饰，并能够克服多种多样的生物屏障，其发展显著提升了相关材料的治疗应用价值。基于此，纳米技术不仅改进了药物递送系统，还实现了更精准、可控的药物释放。因此，这类高性能纳米载体具备将生物活性物质运送至靶细胞的能力。其他优势还包括主动靶向、延长循环时间以及降低免疫清除 —— 这些可通过采用生物配体、仿生涂层、两性离子材料或壳聚糖基材料对表面进行修饰来实现。

通过局部给药（脂质体或脂质体类方法）以及智能、缓释的药物释放系统，可维持持久的药物浓度，并将药物毒性降至最低。然而，仍需开展进一步工作，以明确如何转化这些技术，从而克服患者异质性等问题、优化纳米颗粒设计以服务于精准医学，并保证其在临床实践中的安全性与可规模化。当前研究仍在持续完善这些系统，以期在肿瘤、神经系统疾病等不同疾病中实现更有效、更个体化的治疗。

纳米颗粒可由脂质、聚合物、金属及无机化合物等多种材料制备，每一类纳米颗粒都有其各自的优势与挑战。例如，脂质体纳米颗粒可提高化疗药物的生物利用度与稳定性，从而增强治疗活性、减少潜在不良事件。随着磁性纳米颗粒（MNP）成为肿瘤诊疗一体化的有力工具，可借助外加磁场引导其直接递送至肿瘤部位。此外，其超顺磁性使外加磁场引导下的靶向给药成为可能，并可增强显像性能，从而兼具治疗与诊断的双重优势。而且，由 MNP 构成的 MRI 造影剂有助于实时观察药物分布与肿瘤应答。对纳米颗粒进行表面修饰（包括添加聚合物、抗体或细胞膜），可增强其与癌细胞的相互作用、提高选择性摄取、促进可控或刺激响应型药物递送，并 / 或改善药物使用。借助这些策略优化的治疗能够克服生理屏障，与标准治疗相比，可提高疗效、减少副作用。例如，壳聚糖或叶酸包被的 MNP 涂层在稳定性、靶向递送以及化疗药物控释方面均表现出提升；仿生及配体功能化表面则有助于实现肿瘤靶向暴露与细胞摄取。

纳米颗粒系统在肿瘤治疗中的应用

传统化疗药物的临床应用受到明显制约，使其药理作用与疗效受限。近年来，纳米技术相关策略在弥补这些不足方面展现出良好前景。一方面，构建设计充分、具备最佳粒径与半衰期的纳米颗粒系统，可显著改善药物递送。在采用传统化疗的治疗中，这些系统能够减轻化疗的全身副作用；通过可控的药物蓄积以及经由特定药物蓄积途径实现的控释，全身副作用可得到改善，并提升患者疗效。因此，靶向治疗旨在增强抗癌疗效，同时最大限度减少对正常组织的损伤，从而提高治疗的整体安全性与有效性。其次，纳米颗粒可对包封其中的药物起到保护作用。通过使药物免受生物环境的影响（包括激素代谢以及与血清蛋白的相互作用），纳米颗粒的引入可在循环过程中维持药物的稳定性与生物活性。这种保护有助于提高药物的治疗活性，并使更高浓度的药物被输送至靶部位。纳米颗粒改善抗癌药物递送，部分是通过肿瘤被动蓄积实现的。当纳米颗粒被设计在合适的粒径范围、并具备适宜的循环特征时，由于许多实体瘤具有血管通透性高、淋巴回流不畅的特点，它们可优先在肿瘤组织中蓄积。这一现象通常被称为高通透性和滞留（EPR）效应，长期以来被视为纳米药物用于乳腺癌治疗的一项重要优势。然而，EPR 效应的强弱在不同肿瘤类型、疾病分期及患者之间存在高度异质性，仅凭被动蓄积往往不足以确保达到具有治疗效果的瘤内药物浓度。

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图1：EPR示意图

纳米颗粒的第二大优势，是其有望帮助克服多药耐药（MDR），而 MDR 仍是化疗失败的主要原因。MDR 通常由 P - 糖蛋白等外排转运蛋白介导，这些转运蛋白会减少细胞内药物蓄积、限制治疗疗效。基于纳米颗粒的递送系统可在一定程度上解决这一问题，其途径包括促进细胞摄取、在循环过程中保护所载药物，以及提供相应的递送路径，减少游离药物直接暴露于外排清除。因此，纳米载体正被作为一种有前景的工具加以探索，用以改善耐药乳腺癌细胞中的药物滞留、恢复治疗应答。

第三项优势在于，能够通过合理设计调控纳米颗粒的特性，以改善靶向性与控释效果。粒径、表面电荷、配体功能化以及刺激响应型涂层等参数均可加以调节，以增强肿瘤摄取、细胞内化和位点特异性药物释放，同时降低脱靶毒性。在乳腺癌中，这些设计特征支撑起一种更宏观的策略，即将被动靶向、耐药调控与精准递送整合起来，与单纯使用传统制剂相比，能够更协调地提高治疗疗效。

纳米颗粒为实现靶向摄取而设计，通过选择恰当的粒径、表面及药物释放特性，其治疗效应可有效抵达目标组织。该领域研究表明，通过调节纳米颗粒特性（如粒径、表面电荷、靶向配体及表面功能化）并优化细胞内化或肿瘤蓄积，在包括乳腺癌在内的肿瘤领域已观察到细胞滞留与治疗疗效的改善。例如，针对特定受体（LDLR 以及 EGFR/PD-L1 双靶点）或肿瘤微环境刺激（pH 与缺氧）的靶向纳米颗粒，在药物摄取与控释方面表现出更强的细胞毒性、更好的肿瘤细胞应答，并减少脱靶效应。此外，较小的纳米颗粒（如 10—50 nm）比较大颗粒能更有效地在肿瘤中蓄积、细胞摄取更强，这为采用精准纳米颗粒递送方法、提升给药效率提供了进一步依据。

正如近期研究所凸显的，仿生涂层与刺激响应型材料已成为优化靶向与释放特性的方法之一，最终有望促成更个体化、更有效的肿瘤治疗。这些结果强调了纳米工程在开发现代给药体系中位点特异性、高效且安全的治疗药物方面所发挥的作用。为获得最佳治疗疗效，理想的纳米颗粒给药系统能够对药物释放的时机与部位进行调控；借此可弥补 MDR 的不足、提高药物递送的精准度，从而最大限度降低全身毒性、增强治疗疗效。综合而言，现有文献表明纳米颗粒系统相较传统制剂具有明确的理念优势，但不同策略的证据强度并不均衡。依赖 EPR 的被动靶向以及经粒径优化的载体，在临床前模型中可持续改善瘤内蓄积，但它们在异质性人体肿瘤中的表现差异要大得多，部分试验中的临床获益较为有限。通过绕开外排泵来克服 MDR 的方法在机制上颇具说服力，但许多研究依赖短期体外实验，可能高估其体内效果，且很少以经过优化的标准治疗方案作为对照基准。同样，尽管仿生涂层与表面功能化纳米载体能够延长循环时间、增强细胞摄取，但它们也给大规模生产、可重复性及监管审批带来了额外的复杂性。因此，批判性评价提示，未来研究应优先开展严谨的体内验证、采用标准化终点，并在临床相关条件下对不同纳米颗粒设计进行头对头比较。纳米颗粒在乳腺癌给药系统中的优势见表 1。

表1：纳米颗粒的优势

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上表总结了纳米颗粒给药的总体优势，但并非所有优势在乳腺癌临床场景中都得到了同等程度的验证或具有同等影响，这一点对决策具有参考意义。事实上，生物利用度提高、全身毒性降低已获获批纳米制剂的证实，如脂质体多柔比星（DOX，Doxil）和白蛋白结合型紫杉醇（PTX）；对于心脏毒性或超敏反应高风险的患者，临床医生可优先选用。另一方面，克服 MDR 或实现实时影像引导治疗等功能，在很大程度上仍处于临床前或临床早期阶段，应被视为前景良好但属于研究性质的方案，需要谨慎筛选患者并纳入临床试验。因此，在选择纳米技术方案时，临床医生与转化研究者应优先考虑那些在 Ⅱ—Ⅲ 期试验中已证实具有生存或生活质量获益的平台，而将更复杂的多功能系统留给假说驱动的研究 —— 在这类研究中，增量治疗获益应足以证明其额外成本与生产复杂性是合理的。

参考文献

[1] Matalqah, Sina M., et al. Advancements in Nanoparticle-Based Therapies for Breast Cancer: Current Trends and Future Prospects, International Journal of Breast Cancer, 2026, 1986406, 17 pages, 2026. https://doi.org/10.1155/ijbc/1986406

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