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ASTRUM-007研究：PD-L1阳性晚期食管鳞癌一线斯鲁利单抗联合化疗中位OS延长至15.3个月，死亡风险降低32%

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管鳞状细胞癌（ESCC）约占全部食管癌病例的84%，不可切除或转移性患者在传统化疗时代的中位总生存期（OS）仅约10~12个月。程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂进入一线治疗后，免疫联合化疗已成为晚期ESCC的重要治疗选择，但两个问题仍待解答：程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）表达水平如何界定获益人群，化疗给药间隔能否进一步优化。近期发表于Nature Medicine（影响因子为52.5）的ASTRUM-007研究对上述问题进行了探索。这项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验纳入551例未经治疗、PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的晚期ESCC患者，按2:1随机接受斯鲁利单抗或安慰剂联合顺铂与氟尿嘧啶（CF）化疗，每2周为一个周期。结果显示，在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的晚期食管鳞癌患者中，一线斯鲁利单抗联合每2周给药的顺铂与氟尿嘧啶方案可同时延长无进展生存期与总生存期，缓解深度与持久性同步改善，安全性特征可控。为免疫联合化疗的人群选择与给药节奏优化提供了随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期证据。

免疫联合化疗改变一线格局，PD-L1分层与给药间隔仍待厘清

PD-L1在ESCC中的表达率可达40%，是免疫治疗时代备受关注的疗效预测标志物。在既往未筛选PD-L1表达的Ⅲ期二线研究中，PD-1单药的客观缓解率（ORR）仅约16.7%~20.2%，进一步分析提示PD-L1高表达患者的治疗结局更优，获益集中于特定人群，这一信号在后续一线研究中得到延续。KEYNOTE-590、CheckMate-648、JUPITER-06、ORIENT-15与ESCORT-1st等Ⅲ期研究相继证实，PD-1抑制剂联合化疗可为晚期ESCC带来OS获益，且获益程度与PD-L1表达水平呈正相关，其中KEYNOTE-590显示CPS≥10人群的OS获益优于CPS<10人群（HR=0.62对比0.86）。然而，化疗给药节奏在既往研究中鲜有探讨：上述研究的化疗多采用每3周或每4周给药。考虑到晚期ESCC进展迅速，ASTRUM-007将化疗间隔缩短为每2周，并将入组人群限定为PD-L1 CPS≥1，以期在人群选择与给药节奏两个维度进行优化。

ASTRUM-007研究方法：551例PD-L1 CPS≥1患者2:1随机，双盲安慰剂对照，化疗每2周给药

ASTRUM-007是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（图1），于2019年6月至2021年12月共筛查976例患者，其中551例随机分配至斯鲁利单抗联合化疗组（368例）与安慰剂联合化疗组（183例）。两组均接受顺铂与氟尿嘧啶化疗，并分别联用斯鲁利单抗（3mg/kg）或安慰剂，每2周为一个周期，基线特征均衡。研究的主要终点为盲态独立影像学审查委员会（IRRC）评估的PFS与OS。

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图1 ASTRUM-007研究试验方案

PFS与OS同步延长：疾病进展风险降低40%，死亡风险降低32%，生存获益随时间累积

PFS方面（图2），研究达到预设的优效性标准。由IRRC评估的中位PFS，斯鲁利单抗联合化疗组为5.8个月，安慰剂联合化疗组为5.3个月，疾病进展或死亡风险降低40%，风险比（HR）为0.60，95%置信区间（CI）为0.48~0.75（P<0.0001）。两组中位值虽仅相差0.5个月，但生存曲线在随访后期明显分离：斯鲁利单抗联合化疗组的12个月PFS率为26%，约为安慰剂联合化疗组（9%）的2.8倍，提示部分患者获得了持久的疾病控制，表明斯鲁利单抗具有良好的“长拖尾”效应。

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图2 ASTRUM-007研究全部随机化患者（ITT，即意向性治疗人群）的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲线

OS的获益方向与PFS一致且更为明确（图3）。在预设的中期分析中，两组中位OS分别为15.3个月与11.8个月，死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI：0.53~0.87，P=0.0020）；12个月与24个月生存率的组间差值分别为11%与9%，且在两个时间点保持稳定，提示获益并非源于短期缓解，而是随随访时间持续累积。图片5.png

图3 ASTRUM-007研究全部随机化患者（ITT人群）的总生存期（OS）Kaplan-Meier曲线

肿瘤缓解与亚组分析：ORR提升至57.6%，获益方向在各亚组保持一致

肿瘤缓解的深度与持久性亦同步改善。由IRRC评估的确认ORR，斯鲁利单抗联合化疗组为57.6%，安慰剂联合化疗组为42.1%，比值比（OR）为1.85，95%CI为1.29~2.65（P=0.0007）；中位缓解持续时间（DOR）由4.6个月延长至6.9个月。缓解率与缓解时长的同步改善，与PFS生存曲线的远期分离相互印证。
亚组分析显示（图4），获益方向在各人群中保持一致，幅度则随PD-L1表达水平而变化：PD-L1 CPS≥10人群的PFS与OS风险降低幅度均更大（HR分别为0.48与0.59），1≤CPS<10人群的中位OS为14.2个月（安慰剂联合化疗组为11.4个月），OS的HR=0.74；年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分与疾病状态各亚组的HR均低于1，未见获益方向反转的人群。

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图4 ASTRUM-007研究亚组分析森林图（a．PFS；b．OS）

PFS与OS双终点达标，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗地位进一步夯实

在疗效获益之外，本研究的整体安全性特征与既往斯鲁利单抗联合顺铂、氟尿嘧啶方案的报道一致，未发现新的安全性信号。综合疗效与安全性数据，ASTRUM-007研究证实，在PD-L1 CPS≥1的未经治疗局部晚期或转移性ESCC患者中，一线斯鲁利单抗联合每2周给药的顺铂与氟尿嘧啶方案，较安慰剂联合化疗可同时延长PFS与OS，缓解深度与持久性同步提升，安全性特征可控。该研究为PD-L1阳性晚期ESCC的一线免疫联合化疗提供了进一步的循证支持。

小结

ASTRUM-007的给药方案值得关注：在剂量强度与KEYNOTE-590、CheckMate-648相当的前提下，研究降低了每周期给药剂量、减少了给药天数，并缩短给药间隔。安慰剂联合化疗组的ORR达42.1%，高于两项研究化疗组的27%与29.3%，提示给药节奏的调整未削弱化疗的抗肿瘤活性；尽管跨研究比较存在人群与设计差异，联合治疗的获益仍具有可靠的化疗基础。

PFS结果体现出免疫联合治疗持续获益的特征：两组中位PFS仅相差0.5个月，12个月PFS率却分别为26%与9%，曲线分离主要发生在中位值之后，提示中位值低估了远期获益。PD-L1分层分析为获益人群识别提供了线索：CPS≥10人群的OSHR为0.59，1≤CPS<10人群为0.74，获益梯度与KEYNOTE-590一致，而JUPITER-06与ORIENT-15中两层人群的获益幅度较为接近。可见CPS可为疗效预测提供参考，其意义需结合方案与研究背景理解；对CPS较低的患者，也应充分评估免疫联合治疗的获益机会。

此外，安慰剂组接受后续抗肿瘤治疗及后续免疫治疗的比例均较高，斯鲁利单抗组仍取得OS获益，进一步支持了该方案的治疗价值。整体而言，ASTRUM-007为斯鲁利单抗联合化疗的一线治疗提供了重要的循证支持，也从疾病控制与生存获益层面丰富了免疫联合治疗的临床证据。

参考文献

First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial (ASTRUM-007). Nat Med. 2023;29(2):473-482. doi:10.1038/s41591-022-02179-2

责任编辑：DJY
排版编辑：WXY