本期精选5篇发表于2026年8月的结直肠癌领域重点文献，并围绕研究设计、关键结果及临床启示进行摘要整理；部分研究邀请华中科技大学附属同济医院邱红教授作进一步解读。
专家介绍
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科主任
教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国医师协会肿瘤学分会胃癌学组 副组长
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会 副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会 副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/肠癌/食管癌/神经内分泌瘤 委员
湖北省抗癌协会理事会 副秘书长
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会 常委
CSCO胃癌指南执笔成员
主持NSFC项目三项、湖北省科技厅、吴阶平基金会、希斯科基金会等项目十余项
改良FOLFOXIRI联合西妥昔单抗对比联合贝伐珠单抗治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的长期生存结局：DEEPER研究最终分析[1]
DEEPER试验（UMIN000018217, jRCTs061180022）是一项多中心、随机、Ⅱ期临床研究。既往结果显示，在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗较联合贝伐珠单抗可带来更深的肿瘤缓解。本次最终分析基于延长随访数据，报告总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）结局，并重点探索RAS/BRAF野生型左半结肠癌人群的疗效差异。中位随访75.8个月后，符合方案集（PPS）PFS和OS未见显著差异；但在RAS/BRAF野生型左半患者中，西妥昔单抗组中位PFS长于贝伐珠单抗组（14.8个月vs 11.9个月；HR 0.71，95% CI 0.52~0.97；P=0.029）；中位OS分别为50.2个月和40.2个月（HR 0.74，95% CI 0.53~1.05）（图1）。
探索性分析显示，西妥昔单抗为基础的治疗在男性患者（HR 0.59；P=0.016）和存在肝外转移的患者（HR 0.60；P=0.014）中与更长OS相关。总体而言，DEEPER研究提示，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗可实现更充分的肿瘤缩小，并可能使RAS/BRAF野生型左半mCRC的经选择患者获得更好的长期结局；男性和肝外转移患者中的获益信号仍需在后续研究中进一步验证。
索托拉西布联合帕尼单抗及FOLFIRI治疗经治的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌的安全性与疗效：来自CodeBreaK 101 Ib期研究的结果[2]
在Ⅲ期CodeBreaK 300试验（NCT05198934）中，KRAS G12C抑制剂索托拉西布联合帕尼单抗改善了化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者的临床结局。CodeBreaK 101（NCT04185883）是一项Ib期研究，进一步评估在索托拉西布联合帕尼单抗基础上加入FOLFIRI用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变mCRC患者的安全性和初步疗效。主要终点为剂量探索阶段前28天剂量限制性毒性（DLT）发生率及不良事件，次要终点包括疗效和药代动力学特征。
将接受过≥1线全身治疗的KRAS G12C突变mCRC患者（n=46）纳入CodeBreaK 101的子方案H剂量探索队列和剂量扩展队列。剂量探索队列（n=6）中，患者接受索托拉西布（960 mg，每日口服）联合帕尼单抗（6 mg/kg，i.v. Q2W）及FOLFIRI（i.v. Q2W），未观察到剂量限制性毒性（DLT）。该初始剂量水平被确定为Ⅱ期推荐剂量，并用于剂量扩展队列（n=40）。
患者既往接受全身治疗的中位线数为2线（范围1~6线），约三分之一的患者分别将本研究方案用于二线、三线或四线及以上治疗。在全部46例患者中，23例（50%）发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见TRAE包括痤疮样皮炎（65.2%）、皮肤干燥（60.9%）以及中性粒细胞计数降低或中性粒细胞减少症（56.5%）。确认的客观缓解率（ORR）为56.5%（95% CI 41.1%~71.1%），疾病控制率（DCR）为93.5%（95% CI 82.1%~98.6%），中位PFS为8.3个月（95% CI 7.0~11.0个月），中位OS为17.9个月（95% CI 13.0~23.3个月）。
在既往接受过治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中，索托拉西布联合帕尼单抗及FOLFIRI显示出可控的安全性和较有前景的抗肿瘤活性，为该突变亚型的联合治疗策略提供了进一步依据。
邱红教授：在mCRC中，KRAS G12C突变约占3%，KRAS突变曾长期被视为"不可成药"靶点，直到G12C特异性抑制剂的出现才打破僵局。CodeBreaK 100研究显示，索托拉西布单药在经治KRAS G12C突变mCRC中的客观缓解率仅为9.7%，远低于其在非小细胞肺癌中的疗效。其机制可能与结直肠癌中EGFR信号的快速反馈激活，重新活化RAS-MAPK信号通路有关。因此，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗成为合理的策略升级。
基于全球 III 期 CodeBreaK 300 试验结果，索托拉西布联合帕尼单抗组合已获FDA批准用于化疗耐药的 KRAS G12C 突变mCRC。然而，最新发布数据的KRYSTAL-10研究显示阿达格拉西布联合西妥昔单抗在二线KRAS G12C突变mCRC中未能证明在PFS及OS中优于化疗。与化疗相比，阿达格拉西布+西妥昔单抗的ORR更高（47% vs 16%），完全缓解率也更高（7% vs <1%），显示了靶向方案在肿瘤退缩深度上的优势。然而，PFS的HR为0.89且P=0.32，中位PFS甚至数值上略低于化疗组（7.5个月 vs 8.1个月）；OS的HR为0.83但P=0.0938，未达到预设的显著性阈值，两组中位OS几乎完全相同（21.6个月 vs 21.7个月）。它终结了“无化疗靶向联合可替代二线化疗”的假设。 2024年6月，FDA基于KRYSTAL-1单臂数据[ORR 34%，中位缓解持续时间（DOR）5.8个月]加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于经治KRAS G12C突变型结直肠癌（CRC）。KRYSTAL-10作为确证性试验，其阴性结果直接触发了FDA在2026年9月撤回该适应症批准的决定。一线常规治疗进展后，在靶向联合基础上加入化疗，能否延缓克隆耐药并提高疗效？CodeBreaK 101恰好尝试了回答这个问题，探索了索托拉西布联合帕尼单抗及FOLFIRI方案的疗效与安全性。
与索托拉西布单药（ORR约 9.7%）及索托拉西布联合帕尼单抗数据（ORR 约30%）相比，三联方案的近期疗效明显提升（ORR达到56.5%，DCR为93.5%），三联方案中位PFS为8.3个月，中位OS为17.9个月。值得关注的是，即使既往接受伊立替康治疗后进展的患者，仍可获得与总体人群相近的缓解率，提示三联方案可能通过同时靶向KRAS G12C、EGFR和细胞毒性化疗药物，延缓耐药克隆的扩增，从而使曾对伊立替康不敏感的患者重新获益。进一步分析发现，左半肠癌患者的ORR和中位OS数值高于右半患者，而右半肿瘤患者的中位PFS数值更高。左/右半肿瘤位置与亚组之间疗效结果不一致的原因尚不清楚，还需进一步探索。三联方案总体安全性特征可接受，未出现新的安全性信号，3级及以上不良事件发生率为50%。常见的与抗EGFR相关不良事件痤疮样皮疹、皮肤干燥与既往双靶联合相比，并未明显升高。由于FOLFIRI方案的加入，中性粒细胞减少症发生率较既往的研究有所升高，研究中未出现≥3级腹泻，临床决策中疗效和安全性须同步权衡考量。
CodeBreaK 101研究提示，以靶向KRAS G12C、EGFR双靶为核心的联合化疗策略展现出有前景的抗肿瘤活性，但研究样本量小、为单臂Ib期研究，缺乏对照组，亚组分析为描述性，需谨慎解读，尚不能回答三联方案是否优于靶向联合化疗或其他常规方案。目前看到的仅ORR数据高于KRYSTAL-10研究，PFS数据相当，OS数据甚至较差。无论是CodeBreak 101还是KRYSTAL-10研究都给我们留下了一个值得深思的问题：当一种方案的ORR几乎是化疗的3倍，却无法延长生存时，问题究竟出在药物本身、治疗线数，还是试验设计对交叉治疗的容忍度？对于结肠癌这种有大量群体存在后线治疗机会的疾病，把精准靶向治疗推到前线是否优于药物序贯等全程管理的策略？目前正在进行的CodeBreak 301 III期研究（一线索托拉西布+帕尼单抗+FOLFIRI vs 标准治疗）和CRUCIAL研究的前线数据，将进一步回答这个问题。值得注意的是，该三联方案显现出的高ORR，支持其在肿瘤负荷较大、需快速缩瘤控病的KRAS G12C突变mCRC患者中选择性应用，尤其是存在转化治疗需求的场景。未来需要随机对照III期研究进一步验证其临床价值，并探索基于生物标志物的精准治疗分层，以真正实现“将不利的分子特征转化为通过治疗获益的临床优势”，体现精准医学的核心理念。
一项基于生物标志物指导的多队列Ⅱ期临床试验，评估靶向药物联合个体化全程新辅助治疗在高危直肠癌中的应用：TRAINER研究[3]
本项多队列、单中心Ⅱ期临床试验评估了生物标志物指导的全程新辅助治疗（TNT）用于高危局部进展期直肠癌（LARC）患者的有效性与安全性。治疗方案包括诱导化疗（mFOLFOX6方案4个周期）联合靶向药物（B队列使用贝伐珠单抗，C队列使用西妥昔单抗），随后接受短程放疗（25 Gy/5Fx）和巩固化疗（mFOLFOX6方案2个周期，C队列继续联合西妥昔单抗）。TNT结束后8周进行手术评估，达到临床完全缓解（cCR）者可选择“观察等待”（W&W）策略。主要终点为完全缓解（CR），定义为持续cCR或病理完全缓解（pCR）；次要终点包括治疗依从性、安全性、病理结局及生存情况。2021年4月至2024年10月期间，96例入组患者中有90例完成规定治疗。所有患者均完成计划的TNT周期，B队列和C队列分别有89.4%和90.7%患者完成全疗程且未减量。共有36例患者达到CR（两队列各18例），总体缓解率为40%。TNT后，两队列cCR率分别为23.4%和25.6%；西妥昔单抗组缓解深度更优（DpR2: 54.5% vs 44.0%，P=0.041，图2），其中9例患者（B队列4例、C队列5例）选择W&W非手术治疗。
研究未观察到Ⅳ~Ⅴ级毒性反应，但B队列和C队列分别有3例和41例患者发生靶向药物相关不良反应。两个队列分别有43例和38例患者接受根治性手术，其中保肛患者分别为39例（90.7%）和34例（89.5%）。术后并发症分别发生于7例（16.3%）和5例（13.2%）患者，其中C队列1例（2.6%）接受再次手术。总体来看，这种面向高危局部进展期直肠癌患者的靶向药物强化TNT方案获得了较高完全缓解率，且毒性反应和术后并发症均处于可接受范围。
邱红教授：TRAINER研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院冯波教授牵头开展，是一项以RAS基因状态为导向、将靶向药物序贯纳入TNT用于高危LARC的强化治疗研究。该研究试图回答的核心问题是：在高危局部进展期直肠癌中，精准强化TNT能否在提高肿瘤缓解率的同时，兼顾器官和肛门功能保留？
LARC采用传统新辅助放化疗（nCRT）时，pCR率仅为10%~15%。其治疗难点不仅在于降低局部复发和远处转移风险，还在于延长无病生存期，并尽可能保留器官和肛门功能。基于PRODIGE 23、RAPIDO、TNTCRT等研究， TNT逐渐成为LARC的重要治疗模式。尽管靶向药物在mCRC中疗效确切，但其在局部晚期新辅助治疗场景中的价值仍有争议，且既往研究较少根据分子标志物进行分层。对于cT4、cN2、直肠系膜筋膜（MRF）受累、壁外静脉侵犯（EMVI）、侧方淋巴结转移或肿瘤位置较低的高危LARC患者，由于其远处转移风险较高，如何进一步强化和优化TNT策略是重要临床问题。因此，TRAINER研究中针对高危LARC人群、以分子分层为基础的精准强化TNT模式应运而生。
TRAINER研究的主要亮点在于提出了“精准TNT”理念：根据RAS状态进行治疗分层，RAS突变患者接受mFOLFOX6联合贝伐珠单抗，RAS野生型患者接受mFOLFOX6联合西妥昔单抗，随后均接受短程放疗及巩固化疗，而非在放疗同期叠加系统治疗。这样的设计旨在通过诱导化疗联合靶向药物快速缩小肿瘤，再利用短程放疗和巩固化疗进一步增强肿瘤退缩，同时尽量减少重叠毒性。巩固化疗还可延长放疗与手术之间的间隔，在控制潜在微转移的同时，为提高CR率和器官保留机会创造条件。研究允许经增强MRI评估达到cCR的患者进入“观察等待”（watch-and-wait）策略，也使其设计更贴近当前直肠癌器官保留治疗的发展方向。疗效方面，90例患者总体CR率为40.0%，队列B和队列C的pCR率分别为32.6%和34.2%；2年DFS率分别为84.6%和83.7%。安全性方面，研究未观察到IV~V级不良反应，整体毒性可接受。
从临床启示看，TRAINER研究提示，高危LARC治疗方案的制定应建立在MRI风险分层以及RAS、BRAF、MMR/MSI等分子检测基础上。对于高危、需要快速降期且全身状况良好的患者，精准强化TNT值得进一步探索；而对于达到持续cCR的患者，是否进入“观察等待”，仍需由经验丰富的MDT进行严格评估。随着“观察等待”策略的发展，直肠癌疗效评价也不应只关注CR或DFS，器官保留率、括约肌保留率及长期生活质量正在成为与远期生存并重的重要治疗目标。
该研究的局限性主要包括：1. 研究为非随机、单中心、小样本的Ⅱ期探索性研究，疗效数据仍需随机对照Ⅲ期研究验证；2. 研究缺乏对照组，难以明确靶向治疗本身的独立贡献；3. 随访时间有限，2年DFS数据尚不能完全反映远期生存情况，仍需长期随访；4. 生物标志物探索不足，除RAS状态外，ctDNA动态变化、免疫微环境特征等能否预测cCR或疾病复发，目前仍缺乏数据；5. 缺少生活质量评估，尚难全面判断器官保留策略对患者长期获益的影响；6. 从目前CR数值来看，与既往短程放疗序贯TNT联合免疫治疗报道的pCR率相比，疗效可能稍逊一筹。
总体而言，TRAINER研究的核心价值在于，为高危LARC提供了一条基于RAS状态精准分层、靶向联合强化TNT、并尝试实现较高完全缓解率和器官保留的可行路径。未来，仍需在多中心随机研究中验证这一策略的临床价值，并进一步纳入ctDNA等动态生物标志物，以推动高危直肠癌治疗从统一强化走向更精准的个体化管理。
pCR能否作为直肠癌临床试验的可靠终点？[4]
LARC管理模式正随着多模式治疗策略的整合而持续演进。长程放化疗后行全直肠系膜切除术长期被视为标准治疗，而全程新辅助治疗和器官保留策略等新模式显著提高了pCR率。然而，pCR率的提升并未稳定转化为总生存期的实质性获益，因此其作为临床试验替代终点的可靠性仍存在争议。
与此同时，观察等待等非手术策略已在经过谨慎筛选的完全缓解患者中逐步获得认可，也进一步削弱了pCR在治疗决策中的单一核心地位。新辅助直肠评分、基于MRI的肿瘤退缩分级以及ctDNA等新兴生物标志物和疗效评估工具，为预测长期预后和指导个体化治疗提供了具有前景的替代路径。表1概述了这些评估方式的主要用途、评估时点、优势、局限性及其与生存结局的相关性。
表1. LARC疗效评估方式的比较评价
本综述批判性分析了pCR作为试验终点的局限性，并系统整合了新型预后标志物的现有证据。基于现有数据，作者提出了一个整合影像学与分子学参数的概念框架（图3），旨在优化风险分层并进一步完善LARC的个体化管理。
邱红教授：在LARC中， TNT通过将系统化疗前移并与放疗联合，能够提高肿瘤退缩和pCR率，也为器官保留和“观察等待”提供了更多可能。正因如此，pCR长期被视为新辅助治疗疗效的重要指标。但这篇文章提醒我们，pCR的临床价值需要分层理解：对单个患者而言，达到pCR通常提示较低的复发风险和较好的长期预后；但在临床试验层面，pCR率的提高并不必然带来无病生存或OS的同步改善。RAPIDO、PRODIGE-23等研究均显示，TNT可显著提高pCR或肿瘤退缩率，但长期生存获益并不始终与之匹配。因此，pCR更适合作为个体预后的重要标志物，而不能未经验证就作为临床试验替代总生存的终点指标。
从临床实践看，pCR的局限首先在于它主要反映原发灶和取样淋巴结的病理退缩，不能排除隐匿的远处微转移；其次，纤维化、黏液池、炎症及治疗后组织结构改变，可能影响病理判读的难度和准确性。在“观察等待”策略中，患者不接受手术，不存在完整切除标本，pCR也就无法成为治疗决策依据。因此，直肠癌疗效评估不能只关注pCR的单一终点。
未来新兴方向，是将新辅助直肠癌评分（NAR）、MRI肿瘤退缩分级（mrTRG）和ctDNA纳入综合判断。NAR评分兼顾临床T分期与术后病理分期，但依赖手术标本，无法适用于非手术人群；mrTRG能够动态评价局部肿瘤退缩，不依赖手术标本，更适合筛选器官保留患者；ctDNA则可从全身层面提示分子残留病灶。即使患者达到pCR，术后ctDNA持续阳性仍可能提示较高复发风险；而mrTRG与ctDNA的一致阴性，或许能够帮助筛选真正适合非手术治疗的人群。将mrTRG与ctDNA结合，可能同时覆盖局部控制和全身微小残留病灶，将关注点从静态的病理评估转向对疾病生物学和治疗反应的动态、多模态评估，提供了更细致的风险分层方法。
直肠癌疗效评价不应止步于"病理是否清零"，而应走向"局部是否控制、全身是否清除、获益是否持久"的综合判断。pCR仍是有价值的临床终点，但已不足以单独支撑“观察等待”时代的精准决策。未来，mrTRG联合ctDNA构建的多维度疗效评估体系，将进一步支持向更具生物学意义、以患者为中心的结局指标转变。
BRAF V600突变转移性结直肠癌治疗的过去、现状与未来：一项全面综述[5]
BRAF V600突变型mCRC是转移性结直肠癌中生物学特征独特且临床侵袭性较强的亚型。早期单药BRAF V600抑制剂治疗因快速获得性耐药及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路重新激活而疗效有限。过去十年中，基于机制的联合方案（BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂，或进一步联合MEK抑制剂）已成为难治性场景下的重要标准治疗，并正在一线治疗中接受进一步评估。新一代研究方向包括ERK和SHP2抑制剂、受体酪氨酸激酶靶向药物及免疫治疗联合方案，旨在预防或克服耐药。本综述系统总结了BRAF V600突变型mCRC的历史治疗路径、当前标准方案，以及针对耐药机制的新一代策略及其临床开发进展（表2）。
表2. 正在进行的针对BRAF V600突变mCRC的靶向治疗临床试验
本期看点：
1. DEEPER研究更新了mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗对比贝伐珠单抗的最终生存结果，并针对左半RAS/BRAF野生型mCRC患者进行了探索性分析。结果显示，在左半RAS/BRAF野生型患者中，西妥昔单抗组可显著延长PFS，并呈现OS获益趋势；进一步分析发现，男性患者及肝外转移患者可能从抗EGFR强化治疗策略中获得更多生存获益。研究提示，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗有望成为部分生物学优选人群实现深度缓解和长期获益的重要治疗选择。
2. CodeBreaK 101 Ib期研究共纳入46例既往接受过系统治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者。结果显示，该三联方案的ORR达56.5%，中位PFS为8.3个月，中位OS为17.9个月，展现出较强的抗肿瘤活性；整体安全性可控。研究提示，在KRAS G12C突变型mCRC中将KRAS靶向治疗、抗EGFR治疗与化疗联合有望进一步提升治疗获益。
3.TRAINER研究探索了基于生物标志物分层的强化全程新辅助治疗策略在高危局部进展期直肠癌中的应用。90例患者完成预设治疗后，总完全缓解率（cCR+pCR）达到40%，且未观察到Ⅳ~Ⅴ级治疗相关毒性；接受根治性手术患者的保肛率均接近90%，术后并发症发生率较低。研究提示，在分子分型指导下联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的强化TNT方案有望进一步提高高危直肠癌患者的肿瘤缓解和器官保留机会，同时保持良好的安全性和可行性。
4. 一项综述聚焦局部进展期直肠癌新辅助治疗时代pCR的临床价值，系统分析了其作为临床试验替代终点的局限性。作者指出，尽管全程新辅助治疗及器官保留策略显著提高了pCR率，但并未稳定转化为长期生存获益。文章重点总结了新辅助直肠癌评分、MRI肿瘤退缩分级及ctDNA等新型预后评估工具，并提出融合影像学与分子生物学指标的风险分层框架，为个体化治疗决策及未来临床研究终点优化提供了新思路。
5.一项全面综述系统回顾了BRAF V600突变型mCRC治疗策略的发展历程，重点总结了BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗从后线标准方案向一线治疗前移的关键循证证据，并深入阐述MAPK通路再激活导致耐药的分子机制。文章进一步梳理了ERK抑制剂、SHP2抑制剂、受体酪氨酸激酶靶向药物及免疫联合治疗等新一代策略的研发进展，为克服耐药、优化BRAF V600突变型mCRC全程治疗布局提供了重要参考。
1. Sunakawa Y, et al. Long-Term Survival Outcomes of Modified-FOLFOXIRI Plus Cetuximab Versus Bevacizumab in RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Final Analysis of the DEEPER Trial. J Clin Oncol. 2026 Aug 27:JCO2600355. doi: 10.1200/JCO-26-00355. Epub ahead of print. PMID: 42659588.
2. Masuishi T, et al. Safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer in the CodeBreaK 101 phase Ib study. ESMO Open. 2026 Aug 19;11(9):108338. doi: 10.1016/j.esmoop.2026.108338. Epub ahead of print. PMID: 42617424; PMCID: PMC13520892.
3. Ma T, Liu J, Zhang S, et al. A multicohort, biomarker-driven phase 2 trial of personalized total neoadjuvant therapy with targeted agents for high-risk rectal cancer (The TRAINER study). Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):333. Published 2026 Aug 18. doi:10.1038/s41392-026-02868-1.
4.Kundu S, et al. How reliable is pathological complete response (pCR) as an endpoint in rectal cancer clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Aug 20;227:105554. doi: 10.1016/j.critrevonc.2026.105554. Epub ahead of print. PMID: 42624181.
5. Dirven I, et al. The past, present, and future treatment of BRAFV600-mutant metastatic colorectal cancer: A comprehensive review. Cancer. 2026 Aug 15;132(16):e70569. doi: 10.1002/cncr.70569. PMID: 42590883; PMCID: PMC13469775.
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