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【2026 CSCO 学术年会】刘德龙教授:解析B细胞恶性肿瘤治疗进展——新一代BTK抑制剂与BTK降解剂重塑未来治疗格局

09月21日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2026年9月16日至19日,第29届中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会在山东济南盛大召开。在淋巴瘤专场,多位国内外知名血液学专家齐聚一堂,共话血液肿瘤领域的前沿诊疗进展与未来趋势。在此次专场中,美国纽约医学院刘德龙教授围绕“Latest updates on BTK degrader and 4th generation inhibitors for B cell malignancy”作了精彩报告,系统梳理了BTK抑制剂的迭代历程,重点分享了第四代BTK抑制剂与BTK降解剂的最新临床进展。【肿瘤资讯】特整理该讲题精粹内容,以飨读者。

从第一代到第四代,BTK抑制剂迭代升级、丰富治疗选择

刘德龙教授首先回顾了BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤中的临床应用格局。目前在美国获批用于B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂共有四款,第一代BTK抑制剂伊布替尼在美国市场的应用已越来越少;阿可替尼与泽布替尼作为第二代BTK抑制剂,在美国得到了广泛应用,正逐步取代伊布替尼;第三代BTK抑制剂匹妥布替尼则于今年刚刚在美国获批。此外,中国已批准第二代BTK抑制剂奥布替尼上市,该药目前在美国尚未获批。

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从基础到临床:奥布替尼可透过血脑屏障,Ⅰ期研究ORR达85%

随后,刘德龙教授介绍了一项奥布替尼的最新研究。该研究从基础到临床、从体外到体内,涵盖了PDX(人源肿瘤异种移植)模型,并开展了13例患者的Ⅰ期临床研究。研究证实,奥布替尼可以通过血脑屏障,在BTK信号通路中发挥有效作用;在该Ⅰ期研究中,13例患者总体缓解率(ORR)达到了85%。刘教授表示,奥布替尼可透过血脑屏障的特性及令人鼓舞的缓解数据,为其在B细胞恶性肿瘤、尤其是有中枢神经系统受累的患者中的应用提供了重要依据。

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第四代BTK抑制剂:非共价结合、泛突变覆盖破解耐药难题

在回顾BTK抑制剂发展历程的基础上,刘德龙教授指出,BTK抑制剂已发展至第四代,多个第四代抑制剂已进入临床开发。其设计理念主要针对前代药物的耐药问题:既往第一、二代BTK抑制剂主要通过共价结合BTK激酶结构域的C481位点发挥抑制作用,当C481等位点发生突变后,药物疗效显著下降,耐药随之出现。而第四代BTK抑制剂多为非共价结合,除C481位点外,还可同时覆盖T474及L528W等突变,即使BTK激酶结构域因突变失去活性,仍可发挥抑制作用,从而绕过常见耐药机制。

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非共价结合为药物带来了独特优势,首先,药物可反复结合、解离并持续发挥抑制作用;其次,由于能够广泛覆盖多种突变位点,药物对BTK产生的突变选择压力较小,诱导产生新突变的概率更低,这意味着一旦出现耐药,患者可能获得更持久的缓解。

在具体的第四代BTK抑制剂方面,Docirbrutinib为非共价结合的泛突变BTK抑制剂,可广泛抑制C481、T474及L528W等突变;洛布替尼则兼具共价与非共价结合机制,对突变型BTK呈非共价结合,对野生型BTK同样可以结合;Birletinib为LYN/BTK双靶点抑制剂,可同时抑制BTK及其信号通路上的另一关键激酶,当BTK抑制不足以控制耐药克隆时,通过阻断BCR通路上游或旁路信号实现对靶点的有效抑制。与传统BTK抑制剂不同,第四代药物房颤、出血等常见BTK抑制剂不良反应发生率较低,新突变发生几率也相对较低。刘教授也强调,上述药物多数仍处于相对早期的临床研究阶段,长期疗效有待进一步观察。

BTK降解剂:直接降解靶蛋白,开辟耐药治疗新路径

刘德龙教授指出,靶向蛋白降解当前进展极快,技术平台众多,其作用机制主要分为两大类:一是通过泛素-蛋白酶体系统实现蛋白降解;二是通过内体-自噬-溶酶体途径实现蛋白降解。约三个月前,美国FDA刚刚批准了首个PROTAC类药物用于乳腺癌治疗,这是靶向蛋白降解领域概念验证的重要里程碑,标志着该领域的临床转化已经开启。

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具体到BTK降解剂,其作用机制与传统的激酶抑制剂截然不同,通过双功能分子一端连接BTK蛋白、另一端连接E3泛素连接酶,使BTK蛋白被泛素化后经蛋白酶体降解。由于该机制直接降解BTK蛋白本身,而不依赖其激酶活性,因此无论BTK存在何种突变,降解剂均可发挥作用;同时小分子降解剂可以反复使用,也不会引起出血、房颤等常见BTK抑制剂不良反应。

在临床进展方面,刘教授介绍,Bexobrutideg已在去年的美国血液学会(ASH)年会上更新了最新数据,显示出了一定的抗肿瘤活性;BGB-16673作为BTK靶向蛋白降解剂,通过泛素-蛋白酶体系统降解BTK,可绕过常见耐药突变,其Ⅱ期推荐剂量(RP2D)为200 mg,相关临床研究目前正在推进。

总结与展望:蛋白降解剂有望改写B细胞恶性肿瘤耐药困局

尽管BTK抑制剂已历经第一、二、三代的发展,但耐药问题终将出现,即便是同类类似物,也难以避免耐药的挑战。而蛋白降解剂开辟了一个全新的治疗领域,具有独特优势。既然PROTAC类药物已在乳腺癌领域获批,相信在B细胞恶性肿瘤的BTK靶向治疗领域,降解剂同样有望实现突破。目前,相关BTK降解剂的Ⅲ期临床试验剂量方案已经确定,临床开发正在快速推进。期待随着更多高级别循证数据的公布,BTK降解剂与第四代BTK抑制剂能够为耐药B细胞恶性肿瘤患者带来新的治疗选择和更长生存的希望。


责任编辑:肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑:肿瘤资讯-Cynthia



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