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改变肝细胞癌的十年：塑造全新治疗范式

09月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，Lancet子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了题为“The decade that changed hepatocellular carcinoma: shaping a new treatment paradigm”的评述文章。文章系统阐述了过去十年间肝细胞癌（HCC）系统治疗从索拉非尼“单药时代”的长期停滞，跨越式发展至以免疫检查点抑制剂（ICI）为核心的联合治疗新纪元；深度剖析了一线靶免/双免联合治疗的确立、全身免疫治疗与局部介入的联合探索，以及向围手术期早期阶段的前移与全病程整合；并明确指出了迈向2030年肝癌防治必须攻克的三大关键挑战：精准医疗的生物标志物驱动与落地、推进早期干预以提高临床根治机会，以及开发超越经典免疫检查点的新型机制与治疗平台。

历史跨越：打破十余年系统治疗停滞僵局

十年前，晚期肝细胞癌（HCC）的系统抗肿瘤治疗长期处于停滞不前的困境。自2007年多激酶抑制剂索拉非尼基于相较于安慰剂获得的微弱生存获益获批以来，在长达十余年的时间里，它是晚期患者唯一有效的标准一线疗法。

然而在过去十年间，晚期肝癌治疗格局迎来了深刻的变革：首先，二代多激酶抑制剂如仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼以及靶向VEGFR2的单克隆抗体雷莫西尤单抗相继问世，拓展了靶向治疗的选择空间。

但真正带来范式颠覆的是免疫检查点抑制剂（ICI）的到来。随着基础与转化医学研究阐明了肝癌微环境中血管生成、局部缺氧与免疫逃逸之间的内在联系，抗血管生成（VEGF/VEGFR阻断）联合免疫检查点阻断（抗PD-1/PD-L1）获得了坚实的生物学理论支撑，正式拉开了靶免与双免时代的帷幕。

一线治疗范式革新：靶免联合与双免联合各领风骚

在靶免联合领域，里程碑式的IMbrave150研究确立了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）作为首个无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著优于索拉非尼的一线方案；随后的CARES-310研究中，PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合高选择性VEGFR2抑制剂阿帕替尼（“双艾”方案）再次证实了这一联合策略在跨地域及不同机制组合中的确切获益。

与此同时，双重免疫检查点阻断策略也取得了历史性进展：HIMALAYA研究开创了STRIDE方案（单次高启动剂量曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗），带来了优于索拉非尼的显著OS获益，且在优势人群中实现了5年以上的长期持久生存；而在2025年公布的CheckMate 9DW研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（“双免”方案）在以仑伐替尼为主的活性对照组面前再次斩获OS阳性胜出。

目前，晚期HCC一线治疗已达到客观缓解率（ORR）突破30%、中位OS逼近2年、部分优势患者实现超5年长生存的划时代高度。至2026年，临床面临的核心矛盾已从过去的“缺乏有效药物”转变为“如何在缺乏头对头对照与前瞻性预测生物标志物的情况下，合理优化一线选药”，当前决策主要依托临床医生的综合判断、基础并发症及患者意愿。

治疗边界拓展：局部协同与围手术期前移

系统免疫与介入的结合：经导管动脉化疗栓塞术（TACE）诱导的缺血肿瘤坏死能够促进抗原暴露、释放炎性因子并促进免疫细胞浸润，与ICI发挥强效协同。三项关键Ⅲ期临床研究——EMERALD-1、LEAP-012与TALENTACE一致证实，在局限于肝内的病灶中，TACE联合基于ICI的系统治疗方案能显著延长PFS。其带来的高ORR更推动了部分中晚期患者实现转化降期，为肝切除乃至肝移植创造了根治机会，打破了传统基于分期的刚性诊疗界限。

早期与围手术期探索：尽管两项大型术后辅助治疗Ⅲ期研究（IMbrave050与KEYNOTE-937）未见确切生存获益，但术前新辅助免疫治疗展现出广阔前景。早期研究表明，术前短程ICI可诱导显著的主要病理学缓解（MPR），通过清除微转移病灶显著降低术后早期复发，并催生了首个获得阳性结果的围手术期Ⅲ期研究（CARES-009）。然而在肝移植领域，新辅助免疫作为桥接/降期策略需极为审慎，必须严格控制免疫药物洗脱期以防术后移植物排斥。

迈向2030：重塑肝癌未来的三大核心挑战

挑战一：精准医疗的落地实施
经验性的“联合升级与药物堆叠”已现瓶颈。例如在未经人群筛选的Ⅲ期SKYSCRAPER-14/IMbrave152研究中，在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗基础上加用抗TIGIT抗体Tiragolumab并未带来生存获益。下一阶段亟需生物标志物驱动的个体化决策，整合肿瘤分子突变谱、免疫微环境与ctDNA动态监测，并将系统治疗安全拓展至既往被排斥的高危弱势群体（Child-Pugh B级、ECOG 2分或主门静脉癌栓患者）。

挑战二：全面提高临床根治概率
肿瘤学长期生存的关键在于将高效系统治疗尽可能前移至具有根治意图的治疗路径中，在围手术期清除微小残留病灶；在拟行肝移植患者中精细权衡抗肿瘤获益与移植后免疫排斥风险。

挑战三：突破经典检查点，研发新型治疗机制
为克服原发及继发性ICI耐药，靶向肿瘤相关抗原（如GPC3）的下一代创新药物成为攻坚重点，包括：抗体偶联药物（ADC）、双特异性/三特异性抗体（如ARTEMIDE-HCC01）、放射性配体靶向治疗（RLT）以及创新型过继性细胞疗法（如新型TCR-T、细胞因子装甲型T细胞、体内自组装CAR-T等），为晚期及耐药患者开辟新希望。

参考文献

D'Alessio A, Cammarota A, Chan SL, Rimassa L. The decade that changed hepatocellular carcinoma: shaping a new treatment paradigm. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026;11(9):741-743.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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