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【2026年CSCO学术年会】张力教授：从抗体、连接子到载荷，新型ADC如何走向可验证的递送增益

09月21日

编译：肿瘤咨询

来源：2026 CSCO

2026年9月19日下午，以“守正规范数智创新”为主题的2026年CSCO学术年会举行非小细胞肺癌专场4“新型药物及新技术专场”。中山大学肿瘤防治中心张力教授以《新型抗体偶联药物的现在与未来》为题作口头汇报，围绕抗体偶联药物（ADC）的组成与发展历程，系统介绍了抗体、连接子和载荷三个核心组成部分的技术演进，并重点阐述了新型ADC的研发方向与临床验证路径。【肿瘤资讯】整理张力教授报告的主要内容，与读者分享。

抗体技术演进：双靶点、双表位成为新型ADC的重要方向

ADC的发展已有较长历史。早期，人们曾以“魔法子弹”描述这类药物，并将其视为一种靶向治疗手段。随着研究不断深入，业界对ADC作用方式的认识也在持续更新。

ADC由抗体、连接子和载荷三个部分组成，其整体发展依赖于三个组成部分的共同进步。就抗体而言，早期应用的是鼠源抗体，人源化抗体技术的发展则进一步推动了ADC药物的研发进程。近年来，双特异性抗体逐渐进入ADC设计领域，成为新型ADC的重要发展方向。

双特异性抗体能够通过靶点组合与亲和力设计，提高药物的内吞效率，并扩大对不同抗原的覆盖范围。与两个独立抗体相比，双特异性抗体通常仅含一个Fc段，这种结构特征也为药物半衰期及免疫相关不良反应的优化提供了新的设计空间。

图1：双特异性设计通过靶点组合、相对亲和力、内吞与胞内转运、表位几何与价态等，改变载荷到达的位置与方式（Nature Medicine 2026）

从当前研发方向看，ADC抗体部分主要可以分为三类：第一类聚焦双靶点或双表位递送，主要作用于肿瘤细胞信号传导相关靶点；第二类侧重免疫相互作用，以免疫检查点作为抗体靶点；第三类则靶向血管、肿瘤间质等肿瘤微环境成分，实现局部药物递送。

图2：B类设计将载荷递送延伸至肿瘤-免疫相互作用，涵盖“肿瘤抗原/免疫相关靶点”及“肿瘤抗原/T细胞招募（TDC）”等方向

其中，双靶点和双表位ADC（A类）在临床前及临床研发阶段所占比例相对较高。相关设计主要集中于EGFR、c-MET、HER2和HER3等靶点。这些靶点具有较好的内吞特性，因此在双抗ADC设计中较为常见。对于ADC而言，靶点能否介导有效内吞是影响药物递送的重要因素。如果靶点本身的内吞效率不足，即使完成抗体设计，也不一定能够实现预期的递送效果。

连接子与偶联方式：稳定、均一的药物结构受到关注

连接子是ADC设计中值得临床医生进一步关注的部分。现有ADC的连接子大体可分为可裂解与不可裂解两类，两者各有特点，目前尚不能简单判断哪一种设计更优。

不可裂解连接子具有相对较高的稳定性，药物在内吞后释放载荷，能够减少载荷提前脱落。可裂解连接子则可在肿瘤细胞内或肿瘤微环境中释放载荷，并可能增强旁观者效应。因此，连接子的选择需要结合抗体内吞特征、载荷性质及预期作用方式综合考虑。

图3：连接子分为可裂解与不可裂解两类，前者利于旁观者效应，后者系统稳定性更高、需抗体完全降解释放载荷

除裂解方式外，偶联技术也是影响ADC药物结构与临床表现的重要因素。传统随机偶联产生的药物抗体比，即DAR，通常表现为一定范围内的分布。即使标示的平均DAR值相同，药物中也可能同时存在多个不同DAR值的分子，由此形成结构异质性，并可能导致不同生产批次之间出现差异。

定点偶联能够将载荷连接在抗体的特定位置，使DAR值更加稳定。例如，设定DAR值为6或8时，药物可保持相对均一的偶联状态，从而提高分子稳定性和批次一致性，减少复杂的杂合组分。张力教授在报告中形象地比喻：定点偶联“说DAR是8，它就是8”；而随机偶联标示为8，实际可能是4、5、6、7、8的混合物，这也是同款药物不同批次毒性表现不一的原因之一。

目前，部分已上市ADC已经采用定点偶联技术，新一代ADC也在更多地向定点偶联方向发展。评价一款ADC时，除关注靶点和载荷之外，还应了解连接子是可裂解还是不可裂解，以及采用定点偶联还是随机偶联。这些结构特征均可能影响药物稳定性、载荷释放和临床表现。

载荷与研发模式更新：从机制驱动走向转化与临床双循环

载荷是ADC发挥抗肿瘤作用的核心组成部分。目前，已上市及处于研发阶段的多款ADC主要采用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（TOP1i）作为载荷，这与此类分子的理化性质及其与连接子的适配性有关。

与此同时，新型ADC的载荷正在进一步拓展，不再局限于传统细胞毒性药物。未来的ADC所携带的“货物”不一定是化疗药物，也可能偶联mRNA等其他类型的治疗分子，并根据载荷特征匹配相应的连接子与偶联技术。载荷种类的扩展，也对抗体选择、连接子稳定性和肿瘤递送效率提出了新的要求。

ADC的研发逻辑同样在发生变化。传统靶向药研发通常遵循“科学驱动”的路径，即首先明确靶点及其信号传导通路，再设计药物进行抑制，并通过临床前实验预测疗效。但对于ADC而言，仅依靠完整阐明作用机制后再推进研发的传统路径，可能不足以满足快速筛选与优化药物的需求。

正如Nature Medicine 2026年发表的综述所指出，未来ADC研发可能更多采用转化研究与临床研究相互促进的“双循环”模式：在完成部分临床前研究后，药物可较快进入早期临床研究，通过人体研究观察初步信号；随后结合转化研究进一步理解作用机制，并据此调整抗体、连接子和载荷的组合。改进后的分子再回到临床前及临床研究中接受验证，经过持续筛选与迭代，逐步形成可供不同临床场景选择的ADC治疗库。

面对不断增加的ADC分子，单纯依赖临床前结果或企业提供的产品信息，难以判断不同药物的实际价值。“不是厂家说自己的产品好就是好”，通过早期临床研究进行快速验证和筛选，有助于从众多候选药物中识别更具潜力的分子。

最终，任何一款新型ADC都需要接受临床研究验证，特别是关键性Ⅲ期临床试验的检验。新型ADC研发的核心，是通过机制研究、定量递送和临床试验，将分子层面的技术优势转化为可以验证的肿瘤递送增益，并进一步明确其临床应用价值。

责任编辑：肿瘤资讯-Yang
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