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2026 WCLC｜Zipalertinib联合化疗一线治疗EGFR exon 20插入突变转移性NSCLC显著改善PFS

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：2026 WCLC

2026年9月14日，在2026年世界肺癌大会（WCLC）上，新加坡国家癌症中心的Daniel S.W. Tan教授在全体会议PL03. Presidential Symposium 2 Including Lectureship Award Presentations报告了III期REZILIENT 3研究的预设中期分析结果（PL03.01）。该研究比较zipalertinib联合培美曲塞/铂类化疗与单纯培美曲塞/铂类化疗一线治疗EGFR exon 20插入突变（ex20ins）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。结果显示，联合方案达到盲态独立中心评审（BICR）无进展生存期（PFS）主要终点，并显著提高客观缓解率（ORR）；总生存期（OS）数据尚不成熟，联合治疗的血液学毒性负担较单纯化疗增加。【肿瘤资讯】特将此报告进行整理，以飨读者。

EGFR ex20ins NSCLC的研究背景

EGFR exon 20插入突变约占全部EGFR突变的5%～10%，是一组分子结构高度异质、对EGFR靶向治疗反应不一的NSCLC亚型。既往随机研究已显示，埃万妥单抗联合含铂化疗以及舒沃替尼较化疗改善PFS，提示这一人群具有明确的靶向治疗机会。

Zipalertinib（TAS6417，CLN-081）是一种具有独特吡咯并嘧啶骨架的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可与C797形成不可逆共价键，并相较于野生型EGFR对EGFR ex20ins表现出更高选择性。早期I/II期研究中，zipalertinib确认ORR为35.2%，中位缓解持续时间（mDoR）为8.8个月，并观察到中枢神经系统（CNS）及amivantamab经治后的疗效信号。

图1 Zipalertinib作用特点

REZILIENT 3研究设计

REZILIENT 3首先完成6例安全性导入，经IDMC评估确认zipalertinib 100 mg每日两次联合培美曲塞/铂类可继续推进。随后开展随机III期研究，设计样本量N=280，比较zipalertinib联合培美曲塞/铂类（卡铂或顺铂）与单纯培美曲塞/铂类化疗。对照组疾病进展后可选择交叉接受zipalertinib。

入组标准为一线转移性NSCLC、经当地检测确认EGFR ex20ins、ECOG体能状态0或1分、允许稳定脑转移且有可用存档组织。分层因素包括ECOG PS、基线脑转移（有/无）和地区（亚洲/非亚洲）。主要终点为BICR评估PFS；次要终点包括OS、研究者评估PFS、ORR、DoR、安全性和患者报告结局（PROs）。

图2 REZILIENT 3研究设计

Zipalertinib联合化疗显著改善PFS

患者基线特征显示，疗效分析中联合组n=140，化疗组n=139。两组中位年龄分别为66.5岁（30～89岁）与64.0岁（27～82岁）；女性比例分别为65.7%与63.3%；从不吸烟者分别为59.3%与61.2%；亚洲患者均约40%。ECOG PS 0/1分布相近，腺癌均占97.1%。两组基线脑转移患者均为44例，分别占31.4%与31.7%。总体而言，两组关键基线特征均衡，且纳入了具有临床代表性的脑转移人群。

图3 REZILIENT 3基线特征

在预设中期分析中，zipalertinib联合化疗组和化疗组两组中位PFS分别为14.5个月（95%CI 12.9～21.4）和8.5个月（95%CI 7.0～10.9），绝对延长6.0个月；HR为0.50（95%CI 0.34～0.73），P=0.00015，达到预设优效性标准。

图4 REZILIENT 3主要终点：BICR评估PFS

PFS亚组分析显示，大多数亚组HR均小于1，显示联合方案获益方向总体一致。其中，基线伴脑转移患者HR为0.38（95%CI 0.21～0.67），无基线脑转移患者HR为0.62（95%CI 0.38～0.99）；男性HR为0.39，女性HR为0.63；年龄<65岁HR为0.38，≥65岁HR为0.78。亚洲亚组HR为0.82（95%CI 0.48～1.40），非亚洲地区HR为0.40（95%CI 0.24～0.66）。

图5 按ECOG PS、脑转移、地区、性别、年龄与吸烟史分层的PFS

肿瘤缓解与总生存结果

按RECIST v1.1经BICR评估，联合组ORR为65.0%（95%CI 56.49～72.86），化疗组为40.3%（95%CI 32.06～48.94），P<0.0001。联合组完全缓解（CR）9例（6.4%）、部分缓解（PR）82例（58.6%）；化疗组CR 3例（2.2%）、PR 53例（38.1%）。疾病控制率（DCR）分别为89.3%与81.3%。在获得缓解的患者中，两组中位DoR分别为14.2个月（95%CI 10.51～NE）与9.9个月（95%CI 6.80～NE），中位起效时间分别为1.4个月与2.6个月，提示联合方案不仅缓解率更高，而且起效更快、缓解更持久。

图6 RECIST v1.1最佳总体缓解、ORR、DCR与DoR

截至本次分析，中位随访10.9个月，两组中位OS均未达到。OS HR为0.72（95%CI 0.42～1.23），P=0.11082，暂未达到统计学显著。对照组疾病进展后有64.2%的患者交叉接受zipalertinib，较高交叉率可能稀释一线联合策略在OS上的表观差异。

图7 REZILIENT 3中期OS结果

安全性与细胞减少特征

安全性分析中，联合组和化疗组任何级别TRAE发生率分别为98.6%与88.2%；≥3级TRAE分别为80.7%与40.4%。严重不良事件（SAE）分别为50.7%与33.1%，治疗相关SAE分别为37.9%与12.5%。联合组因不良事件导致zipalertinib、培美曲塞、卡铂/顺铂治疗中断的比例分别为82.9%、74.3%和50.0%；导致剂量下调分别为43.6%、48.6%和32.9%；导致相应药物停用分别为17.1%、31.4%和15.7%。不良事件导致死亡结局者联合组13例（9.3%）、化疗组4例（2.9%）。化疗暴露方面，两组培美曲塞中位周期数分别为7个（1～35）与8个（1～36）。

图8 TRAE、SAE、治疗中断/减量/停药与死亡结局不良事件

联合组最常见≥3级不良事件包括贫血（48.6%）、中性粒细胞减少（33.6%）和血小板减少（30.0%），均高于化疗组的12.5%、22.1%和8.1%。皮疹任何级别发生率联合组为45.7%，其中≥3级10.7%；化疗组分别为6.6%和0。肺炎任何级别发生率联合组5.7%、化疗组2.2%；≥3级分别为2.1%与1.5%。在联合组全部接受治疗人群中，贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少和淋巴细胞减少主要发生于前4个化疗周期；完成前4周期后，进入后续治疗阶段的患者（n=113）中各类细胞减少总体比例和严重程度均明显下降。

图9 Zipalertinib联合化疗组前4周期与4周期后细胞减少分布

结论与后续研究

REZILIENT 3达到主要终点，zipalertinib联合化疗较单纯化疗显著改善PFS，中位PFS延长6个月（14.5个月对8.5个月，HR 0.50，P=0.00015）；ORR提高至65.0%对40.3%，中位DoR延长至14.2个月对9.9个月。联合组≥3级不良事件更多，主要与细胞减少及其相关后果有关，且尤其集中于含铂双药联合的前4个周期。研究者认为，zipalertinib联合含铂化疗是转移性EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗的一种新的高疗效选择；后续仍需持续刻画不良事件谱与OS获益。REZILIENT 4（NCT07128199）III期研究将进一步评估zipalertinib用于早期可切除、伴少见EGFR突变NSCLC的辅助治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

09月18日

陈志成

漳州正兴医院 | 药剂科

好好学习天天向上

09月18日

赵爽

绥中县医院 | 肿瘤内科

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