首页 > 文章详情

WCLC重磅 | 同步发表NEJM：Tam-Peli（B7-H3 ADC）显著改善复发性SCLC生存；RAS（ON）抑制剂Daraxonrasib在RAS突变NSCLC中显示强劲活性

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，肺癌领域顶级学术盛会世界肺癌大会（WCLC）在韩国首尔落幕。会议期间，数项研究成果悉数亮相此次盛会。其中2项研究同步发表NEJM，包括TAISHAN-302研究、RMC-6236-001研究I-II期结果。

III期TAISHAN-302研究评估了靶向B7-H3 ADC Tambotatug pelitecan（Tam-Peli）较拓扑替康治疗含铂化疗后复发或进展小细胞肺癌（SCLC）的疗效。结果显示Tam-Peli组中位总生存期（OS）达到13.3个月（vs 9.4个月，HR 0.46，P<0.001）。RMC-6236-001研究在既往1-2线含铂化疗联合免疫治疗后、未接受过多西他赛治疗的患者亚组中，评估了新型RAS（ON）抑制剂daraxonrasib的疗效，并据研究结果推荐200mg作为Ⅲ期研究剂量。

TAISHAN-302研究：靶向B7-H3 ADC相较化疗显著改善复发性SCLC患者的PFS/OS

复发性SCLC未满足的二线治疗需求与TAISHAN-302研究设计

SCLC约占所有肺癌病例的15%，一线含铂化疗联合免疫治疗联合方案虽改善生存但获益幅度有限。复发性SCLC患者的二线治疗长期以拓扑替康为标准治疗方案，但疗效和生存获益有限、血液学毒性较明显。靶向DLL3的双特异性T细胞接合器塔拉妥单抗在DeLLphi-304研究中较化疗显著延长经治SCLC患者OS，但复发性SCLC中仍然需要更丰富的治疗方案。B7-H3（CD276）在多种实体瘤中高表达，且在正常组织表达有限，在约64.9%的SCLC标本中可检出该蛋白，是颇具潜力的治疗靶点。Tam-Peli是一种由重组人源抗B7-H3 IgG1单抗通过新型三肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂YL0010014载荷组成。

TAISHAN-302研究是一项III期、多中心、开放标签、随机优效性试验，在中国85家中心开展。纳入18-75岁、一线含铂化疗期间或之后进展或复发的SCLC患者，ECOG体能状态0-1、预计生存≥3个月、至少1个可测量病灶。按疾病分期、有无脑转移及化疗无治疗间期（<90天或≥90天）分层，按1:1随机比例分别接受Tam-Peli或拓扑替康治疗。主要终点为OS，关键次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

主要终点与关键次要终点结果

Tam-Peli组与拓扑替康组分别纳入225例与226例患者，两组患者的基线人口统计学和临床特征总体平衡。截至数据截止日期，两组的中位治疗持续时间分别为7.2个月、2.3个月，相对剂量强度分别为95.6%和88.0%，疾病进展是两组患者治疗终止的最常见原因，两组分别为46.2%、67.7%。中位随访9.2、9.5个月时，两组的中位OS分别为13.3个月 vs 9.4个月（HR 0.46，P<0.001），中位PFS分别为7.4个月 vs 2.8个月（HR 0.29，P<0.001）。研究者评估的确认ORR为59.1% vs 9.7%（P<0.001）。在434例系统性疾病亚组中，Tam-Peli组中位OS为12.8个月 vs 8.8个月。基线有颅内病灶的143例患者中，两组的颅内ORR分别为32% vs 3%，颅内中位PFS分别为6.1个月vs 4.2个月。

图1 OS和PFS结果

安全性：3级及以上不良事件发生率更低

安全性分析显示，两组任何不良事件发生率相近（99.6% vs 99.5%），3级及以上不良事件发生率为55.4% vs 77.9%，严重不良事件为38.8% vs 43.3%，导致永久停药的不良事件分别为7.1% vs 3.7%。Tam-Peli组3级及以上治疗相关不良事件以血液学为主：中性粒细胞减少21.0%、白细胞减少19.2%、淋巴细胞减少13.4%、血小板减少12.5%、贫血10.7%。

小结

Tam-Peli相较拓扑替康显著提高复发SCLC患者的ORR，并延长PFS和OS，且3级及以上不良事件发生率更低。安全性特征与早期试验一致，主要为可逆的血液学不良事件。本次公布结果为预设中期分析，入组人群集中于中国，男性与从不吸烟患者比例较高，在将该结果推广至全球之前，需在更多地域、人口统计学特征、多元化人群中进行验证。总之，该结果支持Tam-Peli作为复发性SCLC患者的二线治疗新选择。

Daraxonrasib在既往经治RAS突变NSCLC显示抗肿瘤活性

RAS基因（包括KRAS、HRAS和NRAS）突变是NSCLC最常见的致癌驱动因素之一，约30%的患者存在RAS突变。RAS中影响甘氨酸12（G12）、甘氨酸13（G13）和谷氨酰胺61（Q61）的突变会损害GTPase活性，并阻止GTPase激活蛋白介导的失活，从而导致GTP结合状态-RAS（ON）持续存在，进而驱动肿瘤细胞不受控制地增殖、存活和转移。由于突变型RAS亚型对GTP和GDP的亲和力仅为皮摩尔级，且缺乏其他明确的小分子抑制剂靶向结合位点，因此针对突变型RAS亚型的治疗尝试长期以来均未取得成功。直到共价KRAS G12C抑制剂sotorasib、adagrasib等新型药物的研发成功。然而，这些药物的临床活性受到等位基因特异性靶向性、对RAS的GDP结合非活性状态-RAS（OFF）的依赖性以及在核苷酸交换率高的肿瘤中疗效降低和耐药性快速出现等因素的限制。因此，对于 RAS突变型NSCLC患者，需要开发能够靶向不同RAS变体中活性GTP结合状态RAS的疗法。Daraxonrasib是一种非共价、口服、生物利用度高的RAS（ON）多选择性抑制剂，与亲环素A及活性RAS形成非共价三元复合物，可在KRAS、NRAS、HRAS三种亚型以及G12、G13、Q61等关键致癌等位基因中持续抑制RAS活性。

RMC-6236-001研究设计

RMC-6236-001是一项多中心、开放标签、两阶段（剂量递增与剂量扩展）I-II临床试验，研究纳入携带RAS突变的晚期实体瘤患者。本分析聚焦于既往经治的晚期RAS突变NSCLC亚组。患者需≥18岁、ECOG体能状态0-1、既往接受含铂化疗与抗PD-1/PD-L1治疗后进展或不耐受，肿瘤组织标本经本地中心检测确认存在KRAS、NRAS或HRAS基因12、13或61位密码子（G12、G13或Q61）存在非同义突变。主要终点为安全性，次要终点包括研究者按RECIST v1.1评估的客观缓解率、缓解持续时间、起效时间与PFS；OS与生物标志物为探索性终点。

安全性：最常见不良反应为皮疹与胃肠道反应

2022年6月22日至2025年7月21日期间，共纳入137例RAS突变型晚期NSCLC患者。其中，136例患者接受了Daraxonrasib，剂量≤300 mg——26例患者接受≤120 mg剂量，59例患者接受160～220mg剂量，51例患者接受300mg剂量。患者既往接受过转移性疾病治疗的中位数为2线（范围0～7线）；135例患者（99%）既往接受过铂类化疗，134例患者（99%）既往接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗。最常见的RAS突变是RAS G12V（50例患者；37%）和RAS G12D（41例患者；30%）。

在136例安全性人群中，治疗期间出现的任意级别不良事件（不考虑归因）发生率为99%，3级及以上不良事件发生率为54%，发生4例5级事件。治疗相关不良事件（TRAE）任意级别99%，3级及以上TRAE发生率为30%。

在接受160-220mg Daraxonrasib治疗的59例患者中，≥3级不良事件发生率为51%（3级39%，4级7%，5级5%）。该剂量组中最常报道的治疗相关不良事件包括皮疹90%、腹泻66%、恶心54%、呕吐54%。大多数不良反应的严重程度为1或2级，3级或以上皮疹、腹泻和恶心发生率分别为8%、3%和0%。
安全性.png 图2 安全性分析

疗效：疗效随剂量递增，160-220mg亚组中位PFS达8.3个月，中位OS为16个月

在全部可评估患者中，研究者评估的确证缓解率分别为：≤120mg组的ORR为31%、160–220mg组的ORR为34%、300mg组的ORR为37%。

研究对既往1–2线含铂化疗联合抗PD-1/PD-L1治疗后、未使用过多西他赛的患者开展事后亚组分析。160–220mg组该亚组患者中，ORR为42%（n=16），中位DoR为11.5个月，中位起效时间1.4个月，16例缓解患者携带KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13R或KRAS Q61H突变。携带任何RAS突变的患者的中位无进展生存期为8.3个月，携带RAS G12突变的患者的中位无进展生存期为8.3个月。携带任何RAS突变、RAS G12突变患者的6个月PFS率分别为65%、69%。无论RAS突变患者还是RAS G12突变患者的中位OS均为16.0个月，RAS突变、RAS G12突变患者的6个月OS率分别为84%、81%。

160-220mg的剂量范围被确定为在不影响疗效前提下，考量安全性和副作用后的暴露量上限。最终选定200mg作为III期临床试验剂量，旨在兼顾疗效与安全性的同时，最大程度确保靶点覆盖。

图3 PFS和OS结果

小结

Daraxonrasib的疗效令人鼓舞，接受160-220mg剂量和300mg剂量的患者疗效相似；疗效持久，且获益风险比良好。Daraxonrasib治疗组的中位PFS和OS分别为8.3个月和16.0个月，既往多西他赛治疗的中位PFS和OS数值分别为3.0-4.5个月、9.1-11.8个月。在所有关键RAS突变患者均观察到了疗效，由于样本量较小，对单个突变的分析受到限制。这种广泛的临床活性与Daraxonrasib的作用机制相符，即抑制RAS突变亚型以及野生型RAS的活性GTP结合状态，更广泛的抑制活性RAS亚型可能也有助于延缓耐药性的出现。研究结果支持选择200mg作为III期临床试验剂量，是基于daraxonrasib在RAS突变NSCLC中的疗效，以及剂量依赖性的毒性增加和转化数据。

参考文献

1. Zhao Y, Liu H, Meng X, et al.TAISHAN-302 Investigators. Tambotatug Pelitecan in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Therapy. N Engl J Med. 2026 Sep 12. doi: 10.1056/NEJMoa2610229. Epub ahead of print. PMID: 42734213.
2. Arbour KC, Punekar S, Luo J, et al.Daraxonrasib for Previously Treated RAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026 Sep 3;395（9）:882-893. doi: 10.1056/NEJMoa2504059.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

09月18日

高阳阳

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 肿瘤科

好好学习天天向上

09月18日

孙煜

聊城市肿瘤医院 | 呼吸内科

好好学习天天向上。

09月18日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

B7-H3（CD276）在多种实体瘤中高表达