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前腺纪实 | 精准分期与安全治疗并重：前列腺癌全程管理中的临床权衡

09月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着早筛和系统治疗的进步，前列腺癌正逐渐进入慢病化管理时代。患者生存期不断延长的同时，心血管疾病（CVD）、多重用药及药物相互作用也成为影响全程管理的重要因素；另一方面，在精准影像快速发展的背景下，盆腔淋巴结清扫（PLND）能否被替代、扩大清扫是否带来生存获益，仍是局限性前列腺癌诊疗中的热点议题。肿瘤资讯邀请郭玺教授、徐冉教授、冯也倩教授、严彬教授、曹健教授、任伟刚教授、周建军教授、李震教授、王睿哲教授围绕合并CVD前列腺癌患者的系统治疗选择，以及精准诊断时代PLND的价值和基于中国人群的淋巴结转移风险评估模型探索来进行解读。

治疗目标升级：既要控制肿瘤，也要守住心血管安全底线

CVD共病让前列腺癌管理面临“双重风险”

前列腺癌患者以老年人群为主，常伴高血压、冠心病、心力衰竭或房颤等合并症¹。而CVD正是前列腺癌患者重要的非肿瘤死亡原因。来自SEER数据库的回顾性队列研究显示，在前列腺癌所有非癌死因中，心血管死亡甚至超过前列腺癌特异性死亡²。因此，延长生存并不只取决于抗肿瘤疗效，还需要避免治疗相关心血管事件削弱患者的长期获益。

雄激素剥夺治疗（ADT）可能通过增加脂肪量、胰岛素抵抗及血脂异常，促进动脉粥样硬化风险。对73,196例老年前列腺癌患者的观察显示，GnRH激动剂治疗与新发冠心病、心肌梗死及心源性猝死风险升高相关³。在ADT基础上联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已成为多阶段前列腺癌的重要治疗策略，但不同药物的心血管毒性和代谢特征并不完全相同。系统评价提示，强化内分泌治疗可能增加高血压、心力衰竭、缺血性心脏病和房颤等事件风险，已有CVD的患者尤其需要进行基线评估与动态监测⁴。

这也意味着，临床选择ARPI时不能仅问“疗效是否充分”，还应同时考虑患者能否长期耐受、合并用药是否稳定，以及潜在药物相互作用（DDI）是否可控。

达罗他胺兼顾疗效与安全性的证据链逐步完善

达罗他胺具有独特的分子结构，血脑屏障穿透较低，对多种细胞色素P450酶的诱导作用有限，因而中枢神经系统不良反应及临床相关DDI相对较少⁵。对于需要长期应用抗凝药、抗血小板药、降压药、调脂药或抗心律失常药的患者，这一药理特征具有临床价值。在非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）中，ARAMIS研究显示，达罗他胺联合ADT较安慰剂联合ADT显著延长无转移生存期，并最终带来总生存获益，且总体不良事件和因不良事件停药比例与安慰剂组接近，且在伴有心血管疾病及需服用多种伴随药物的nmCRPC亚组中，达罗他胺联合ADT相比安慰剂联合ADT，仍显示出一致的OS获益^6,7。在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中，ARASENS研究证实，达罗他胺联合ADT和多西他赛可显著降低死亡风险，且多数不良事件发生率与对照组相近，且无论患者是否患有心血管相关合并症，达罗他胺治疗rPFS获益一致，合并心血管疾病的患者，无论是否使用相应伴随用药，达罗他胺治疗的rPFS获益相似⁸；ARANOTE研究进一步表明，不联合化疗的达罗他胺加ADT同样能够显著改善影像学无进展生存期，并实现较深的PSA缓解，心血管合并症伴随合并用药患者达到PSA＜0.2 ng/ml的比例与总人群一致⁹。

基于现有证据，EAU指南强调在治疗决策中综合患者体能状态、合并症、心血管风险及药物相互作用；ESC肿瘤心脏病学指南同样要求在ADT和新型内分泌治疗前进行心血管风险分层^10,11。对于合并CVD及多重用药的患者，达罗他胺相对有利的心血管安全性和DDI特征，使其成为更具优势的ARPI治疗。

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从指南走向临床：抗栓治疗人群尤其需关注药物相互作用，选择合并用药更安全的治疗方案

冠心病、房颤及PCI术后患者如何选择ARPI

真实临床中，前列腺癌患者常因房颤或冠状动脉介入治疗长期使用华法林、直接口服抗凝药或氯吡格雷。部分ARPI可诱导CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19，进而改变抗凝、抗血小板及心血管药物暴露，增加疗效下降或出血、血栓事件的潜在风险¹²。因此，启动治疗前应系统核对患者的合并用药情况及其明确的药物相关作用，并将合并CVD患者的药物相互作用纳入治疗决策考量。

一例74岁高瘤负荷mHSPC患者，Gleason评分5+4，全身多发骨转移，同时合并高血压及冠心病PCI史，长期服用氯吡格雷、氨氯地平、比索洛尔和匹伐他汀。考虑患者肿瘤负荷高、需要强化治疗，同时存在明确CVD和复杂合并用药，结合肿瘤心脏病学临床实践指南明确指出恩扎卢胺、阿帕他胺应避免合用氯吡格雷，最终选择戈舍瑞林联合达罗他胺。治疗约5个月后，PSA降至1.190 ng/mL，骨转移灶较前缩小，治疗期间安全性良好，未出现心血管不良事件。

另一例79岁低瘤负荷mHSPC患者，初诊tPSA为62.1 ng/mL，伴髂血管旁淋巴结及左髂骨转移，既往有十余年的高血压、高血脂病史，冠心病PCI术后八年，术后一直服用氯吡格雷。予以达罗他胺联合ADT治疗1个月后，PSA降至0.925 ng/mL，3个月达到深度缓解并持续维持，未观察到明显不良事件。两例患者的治疗过程提示：对于合并CVD基础疾病且合并用药复杂的人群，需要兼顾快速控瘤、长期耐受与抗栓治疗稳定性的患者，达罗他胺可提供较为均衡的选择，但具体方案仍需结合说明书以及具体的药物相互作用影响来个体化制定。

精准影像时代，盆腔淋巴结清扫仍有不可替代的分期价值

PSMA PET不能完全替代病理分期

随着多参数MRI及PSMA PET/CT的应用，前列腺癌淋巴结分期能力明显提高，但影像学对微小转移灶仍可能漏诊。Meta分析显示，常规断层影像诊断淋巴结转移的敏感度有限¹³；而一项以病理为金标准的前瞻性多中心试验提示，即便是PSMA PET，对盆腔淋巴结转移的敏感度也尚不足以排除所有显微转移¹⁴。因此，PLND仍是明确病理淋巴结状态的重要方法，并可为术后辅助治疗和随访策略提供依据。

当前争议主要集中于PLND能否改善肿瘤学结局。系统回顾认为，扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）能够提高淋巴结阳性的检出率，但其直接生存获益仍缺乏高等级证据，同时会增加淋巴漏和淋巴囊肿等并发症¹⁵。随机研究中，ePLND相较有限清扫未显著改善总体无生化复发生存，也提示单纯扩大清扫范围不能被等同于确定的治疗获益¹⁶。

中国患者更应强调风险分层，而非简单回答“做或不做”

我国临床初诊中高危及局部晚期患者比例相对较高，不能直接照搬低淋巴结转移率人群的数据。对于低危患者，常规PLND获益有限；对于中危患者，可结合列线图评估淋巴结转移概率；高危及局部晚期患者则应充分考虑ePLND。清扫范围通常包括髂外、闭孔及髂内区域，规范的解剖范围比单纯追求淋巴结数量更为重要^10,15。

与此同时，ePLND也可能增加手术时间以及相关并发症风险。临床决策应综合PSA、临床分期、ISUP分级、穿刺阳性比例、影像学表现及中国人群预测模型进行风险分层。对于高危患者，PLND的首要价值仍是获得准确分期，至于其治疗性获益，则需要更成熟的前瞻性研究加以确认。

让风险分层有一把适配中国人群的尺子

风险分层的前提，是有一把适配中国人群的尺子。外部验证显示，国际上广泛使用的 Briganti 2012（5% cutoff）、Briganti 2017（7% cutoff）与 MSKCC（2% cutoff）三个经典淋巴结转移风险预测模型，其推荐的阈值在中国前列腺癌人群中并不适用，直接套用可能导致部分高风险患者被漏判。基于中国前列腺癌患者接受根治术联合扩大盆腔淋巴结清扫的真实数据，已有研究构建并内部验证了针对中国人群的新型淋巴结转移风险预测列线图，其预测效能优于上述经典模型，并配套开发了在线风险计算器，使术前风险评估得以在门诊和术前讨论中即时完成¹⁷。这项工作的意义不在于给出“做或不做”的统一答案，而在于为个体化决策提供更贴近中国人群的量化依据。

总结

前列腺癌进入长期生存时代后，精准诊断与安全治疗已成为同等重要的管理支柱。局限性疾病中，PSMA PET提升了分期精度，但尚不能完全替代ePLND的病理分期价值，是否清扫及清扫范围应基于淋巴结转移风险个体化判断。晚期疾病中，面对高龄、CVD及多重用药患者，应将心血管安全性和DDI纳入ARPI选择。达罗他胺在nmCRPC及mHSPC中具有明确疗效证据，同时表现出相对有利的心血管安全性和较低的药物相互作用潜力，为合并高血压、冠心病、房颤或需长期抗栓治疗的患者提供了兼顾“控瘤深度、长期耐受与用药稳定”的治疗选择，具体应用仍需结合临床实际并开展多学科管理。

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