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真实世界数据解析 MASLD 相关肝细胞癌接受 STRIDE 双免疫方案的临床结局

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不可切除肝细胞癌恶性程度高，整体预后不佳。基于 HIMALAYA 研究的证据，曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗的 STRIDE 双免疫方案，已经成为不可切除肝细胞癌重要的一线治疗手段。如今肝病病因谱正在发生改变，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）逐步成为肝细胞癌的重要诱因。既往临床试验亚组分析提示，非病毒性肝癌人群免疫治疗疗效存在异质性，但专门针对 MASLD 相关肝细胞癌的真实世界疗效数据仍然匮乏。日本一项多中心回顾性研究，以此为切入点，分析不同肝病病因背景下，STRIDE 方案的疗效与安全性差异。
肝细胞癌大多建立在慢性肝病基础之上，传统主要致病因素为乙肝、丙肝病毒感染以及酒精性肝损伤。而 MASLD 的诊断标准强调肝脏脂肪变性，同时合并至少一项心脏代谢相关危险因素，该类肝病相关肝癌占比正在持续升高。大型 Ⅲ 期研究亚组仅笼统划分病毒性与非病毒性人群，没有把 MASLD 作为独立亚组开展细致分析，MASLD 背景的肝癌患者接受双免疫治疗究竟能否获得同等获益，有待真实世界队列予以解答。

研究设计与入组人群

该回顾性多中心研究纳入 2023- 2024 年接受 STRIDE 方案治疗的 245 例肝细胞癌患者，排除 BCLC 0、A、D 期以及关键资料缺失病例，最终 239 例 BCLC- B/C 期患者纳入统计分析。按照基础肝病病因划分为三个组别：病毒相关肝细胞癌组、MASLD 相关肝细胞癌组、非病毒非 MASLD 肝细胞癌组。其中非病毒非 MASLD 组包含混合代谢酒精性肝病、单纯酒精性肝病等病例。

全部受试者采用标准 STRIDE 给药模式：单次高剂量曲麦利尤单抗输注，后续每四周度伐利尤单抗维持治疗。按照 6- 12 周的周期开展增强 CT 或 MRI 影像学复查，采用 RECIST v1.1 标准评估肿瘤应答。研究主要观察终点包含客观缓解率、疾病控制率、无进展生存、总生存。统计层面使用多因素 Cox 回归模型，校正年龄、性别、治疗线数、BCLC 分期、mALBI 肝功能分级、肝病病因等混杂变量。
三组人群基线存在明显区别。MASLD 相关肝癌患者整体年龄更高，女性占比更大，身体质量指数更高，糖尿病合并比例显著上升，BCLC B 期占比高于另外两组。病毒相关组以乙肝、丙肝感染为基础；非病毒非 MASLD 组多数和酒精摄入相关。

疗效与生存结果

从肿瘤应答来看，三组人群的客观缓解率、疾病控制率相互接近，组间没有统计学差异。MASLD 组客观缓解率 16.7%，病毒组 17.5%，非病毒非 MASLD 组 19.3%；疾病控制率分别为 46.7%、44.4%、51.8%。

生存结局方面，未经校正与经过基线因素校正之后，三组的无进展生存期均未见统计学差异。总生存同样没有观察到组间显著区别，MASLD 组中位总生存 11.0 个月，病毒相关组 14.4 个月，非病毒非 MASLD 组尚未达到中位总生存。

多因素 Cox 回归分析提示，mALBI 2b/3 级肝功能损伤是总生存独立不良预后因素；后线使用 STRIDE 方案是无进展生存的独立不良危险因素。MASLD 病因本身，既不是无进展生存，也不是总生存的独立预后影响因子。也就是说，在排除其他混杂条件后，MASLD 背景不会改变 STRIDE 双免疫方案的生存获益。

安全性特征

整体免疫相关不良反应在三组之间大体接近。值得注意的是，MASLD 组没有出现 3 级及以上的结肠炎、腹泻事件，该不良事件发生率显著低于非病毒非 MASLD 组。其余包括肝损伤、间质性肺炎、输液反应、甲状腺功能异常、皮肤毒性在内的免疫相关不良反应，各组之间没有明显统计学差别。该现象背后的潜在分子机制，还需要后续进一步探索。

研究局限与启示

这项研究是首个专门探讨 MASLD 相关肝细胞癌接受 STRIDE 方案的真实世界队列。基础研究曾提出，MASLD 肝脏微环境内特殊 T 细胞亚群可能造成免疫监视缺陷，但这项临床队列提示，该免疫特征并未转化为双免疫治疗的疗效差异。即便 MASLD 患者代谢合并症多、基线特征和其他人群不一样，依然可以获得与其他病因肝癌相当的抗肿瘤疗效。

同时该研究存在若干客观局限：属于回顾性研究，整体随访时间偏短；MASLD 亚组样本数量有限；超过半数受试者是后线使用 STRIDE 方案，并非全部为一线治疗。晚期肝病发生脂肪变性消退，依靠影像手段可能漏诊部分 MASLD 病例，造成病例错分；已经实现病毒清除的丙肝患者统一归入病毒相关组，也会对结果带来一定干扰。

综合该队列可以得到临床提示：MASLD 相关不可切除肝细胞癌患者，同样可以从 STRIDE 双免疫治疗当中获益，MASLD 肝病背景不应当成为拒绝该方案的理由。未来还需要更大规模、更长随访的前瞻性队列，进一步验证本研究结论。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR