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多组学解析 STRIDE 方案治疗肝细胞癌的免疫应答机制：调节性 T 细胞空间分布是耐药核心

08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌疾病负担沉重，是全球癌症死亡的重要诱因。如今曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗组成的 STRIDE 双免疫方案，已经成为晚期、不可切除肝细胞癌的一线标准治疗。但临床上不同患者接受该方案后的疗效差异显著，肿瘤内部免疫应答、耐药产生的内在分子机制尚不清晰，也缺少可以指导临床筛选获益人群的成熟生物标志物。一项 Ⅱ 期临床研究借助多组学技术，对接受该双免疫方案治疗的肝细胞癌患者的肿瘤组织与外周血标本开展深度解析，挖掘治疗有效与发生耐药的关键免疫特征，为后续生物标志物开发和治疗策略优化提供参考依据。
当前肝癌疾病流行病学正在发生改变，除传统病毒性肝炎相关肝癌之外，酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病诱发的肝癌占比不断升高，这也给疾病的防控与治疗带来新挑战。HIMALAYAⅢ 期研究已经证实，STRIDE 双免疫方案对比索拉非尼，能够明显延长晚期肝癌患者总生存。但既往相关研究大多局限于单一维度标志物分析，对肿瘤免疫微环境内部复杂的细胞互作，尤其是各类免疫细胞在组织内的空间排布特征认知仍然有限。这项研究整合多种组学手段，动态观察治疗前后免疫微环境的改变，重点解析免疫细胞空间位置、细胞相互作用如何左右免疫治疗最终结局。

研究设计与检测技术

该研究纳入两个临床队列，合计 28 例经病理确诊的肝细胞癌受试者，全部接受曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗治疗，分别采集基线以及治疗过程当中的肿瘤活检标本和外周血样本。按照治疗效果划分为应答组与非应答组，以无进展生存时间是否达到 6 个月作为划分界限。

研究搭建了一套多层次的多组学分析体系：利用全外显子测序、批量转录组测序解析肿瘤基因组与转录表达特征；借助单细胞 RNA 测序解析肿瘤微环境各类细胞的组成与基因表达模式；依托空间蛋白质组学技术，对石蜡包埋肿瘤切片开展高分辨率成像，还原免疫细胞在组织内部的空间位置、细胞群落结构；同时通过流式细胞术、细胞因子检测分析外周循环免疫状态；最后利用小鼠肝癌动物模型，对临床样本得到的关键结论开展体内验证。

核心研究发现

从整体临床结局来看，队列受试者中位总生存 19.2 个月，中位无进展生存 5.2 个月。转录组数据显示，无论治疗后是否获得应答，肿瘤组织内干扰素相关炎症通路均会被激活，但应答患者的通路激活强度更高。基因集分析提示，治疗有效的患者肿瘤组织抗原呈递相关信号更为活跃；与之相反，治疗无效的患者 TGF- β 介导的抑制性信号通路进一步上调。

空间蛋白组分析揭示应答与耐药人群最核心的差异来自调节性 T 细胞（Treg）的空间分布模式。在治疗无效的肿瘤样本中，调节性 T 细胞大量聚集在免疫细胞密集的细胞群落区域，这类 Treg 高表达 ICOS、PD- 1 等分子。细胞通讯与空间距离分析均证实，非应答者肿瘤内部调节性 T 细胞与 CD8⁺效应 T 细胞物理距离更近，二者细胞之间信号交互作用显著增强，调节性 T 细胞可以近距离抑制 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤杀伤功能，进而构筑免疫抑制的肿瘤微环境，介导免疫治疗耐药。

而在治疗应答的肿瘤组织中，淋巴细胞富集区域内 PD- 1 阳性 CD8⁺效应 T 细胞数量明显增多，细胞处于高度活化状态，能够充分发挥抗肿瘤免疫效应。

外周血检测结果和肿瘤组织的发现互相印证：应答患者的外周循环当中经典单核细胞比例上升；非应答患者则表现为外周血调节性 T 细胞水平升高。肝癌小鼠模型体内试验也重现该现象，联合免疫治疗后出现疾病进展的荷瘤小鼠，肿瘤组织同样出现调节性 T 细胞聚集，并且 CD8⁺T 细胞与调节性 T 细胞的空间距离显著缩短。

研究进一步整合临床信息、基因组、转录组、空间蛋白组、外周血免疫指标合计 860 项特征开展综合分析，发现一套以调节性 T 细胞相关指标为核心的免疫抑制特征集合。无论基线还是治疗采样时间点，该特征集合都可以较好区分应答和非应答患者。提示调节性 T 细胞在特定免疫区域的富集状态，有潜力成为预测 STRIDE 方案疗效的生物标志物。

研究存在的客观局限

该研究仍然存在若干现实局限。第一，大部分免疫相关分析的受试者队列给药方案和目前标准 STRIDE 方案不完全一致；虽有一个爱尔兰队列采用标准 STRIDE 方案并取得相似临床疗效，但该队列没有开展配套的免疫多组学检测。第二，整体样本规模有限，缺少独立外部队列用来验证筛选得到的生物标志物，部分受试者同时接受 TACE、消融等局部抗肿瘤干预，会对免疫微环境带来混杂影响。第三，受临床标本获取难度制约，无法收集到全部受试者配对活检与外周血样本，部分时间点的配对分析样本不足。另外，该临床试验启动时间早于 STRIDE 标准方案正式确立，后续还需要更大规模队列，进一步验证该套免疫特征，同时评估 STRIDE 联合局部治疗模式下的免疫变化规律。

总结与展望

这项多组学研究揭示，调节性 T 细胞并非只看浸润数量多少，它在肿瘤组织内部的空间定位，以及和 CD8⁺效应 T 细胞的近距离相互作用，是决定双免疫治疗成败的关键因素。在耐药肿瘤中，调节性 T 细胞聚集在免疫细胞富集的区域，近距离压制效应 T 细胞的杀伤功能，建立免疫抑制微环境。该发现为理解 STRIDE 方案的应答、耐药机制提供全新视角。未来需要更大样本的前瞻性队列开展验证，如果该特征可以稳定复现，有望为肝细胞癌双免疫治疗的患者筛选、后续新药开发提供重要参考。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR