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精准局部治疗携手分子分型，肝胆肿瘤迈入个体化诊疗新阶段

08月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伴随局部介入技术、免疫疗法与靶向药物的迭代更新，肝细胞癌与胆道肿瘤的诊疗模式正在发生深刻转变。在肝细胞癌领域，钇- 90 放射栓塞不再是简单的局部姑息手段，逐步向着个体化剂量规划、消融性治疗的方向演进，同时其对肿瘤免疫微环境的重塑作用，也为局部手段和免疫治疗联用开辟全新思路。而胆道肿瘤的诊疗，则随着 FGFR2、IDH1、HER2 等一系列可干预分子变异不断被发掘，告别单纯依靠解剖分型指导化疗的时代，进入分子分型驱动精准治疗的新阶段。如何做好钇- 90 治疗的人群筛选与剂量优化，怎样把握局部与系统治疗的协同时序，胆道肿瘤分子检测的最佳时机如何确定，靶向药物能否向一线治疗推进，都是当前临床实践与研究领域亟待破解的核心命题。
围绕以上热点议题，国际肿瘤协作组开展专项学术研讨。会议汇聚海内外肝胆肿瘤领域专家，分别就钇- 90 放射栓塞联合免疫在肝细胞癌中的应用、胆道肿瘤分子分型与靶向治疗进展展开分享，结合各国真实临床经验，探讨肝胆肿瘤如何从治疗手段的堆砌，走向精准筛选、科学组合的规范化诊疗路径。

钇- 90 放射栓塞：精准剂量策略与免疫协同的双重价值

钇- 90 选择性内放射治疗是不可切除肝细胞癌重要的局部治疗选择。该技术经由肝动脉通路，将携带 β 射线的放射性微球输送至肿瘤供血区域，依靠肿瘤内部高剂量的内照射杀伤癌细胞，对周围正常肝组织实现最大限度保护，其核心抗肿瘤机制区别于 TACE 的栓塞与化疗效应。已有临床数据证实，对于部分符合条件的早中期肝细胞癌，钇- 90 相比传统化疗栓塞能够有效延缓肿瘤进展，具备突出的局部病灶控制能力。

如今钇- 90 的治疗理念已经从固定标准化剂量，升级为个体化消融性剂量设计。依托超选插管技术和精细化剂量学评估，临床可以针对肿瘤所在肝段实现类似 “放射肝段切除” 的效果。临床观察发现，肿瘤病灶实际吸收照射剂量直接决定治疗获益，肿瘤吸收剂量达到较高水平时，肿瘤缓解率和长期生存情况会得到明显改善。相关临床研究数据显示，对于单发、无法手术切除的肝细胞癌，高选择性、高剂量钇- 90 治疗可以实现很高的客观缓解率，获得持久的局部病灶控制，部分患者治疗后可以成功降期，获得手术切除或者肝移植的机会。来自真实世界的临床数据还提示，钇- 90 的抗肿瘤效应存在滞后特征，部分患者会在治疗后数月才逐步显现疗效；在严格筛选患者、做好正常肝脏防护的前提下，提升肿瘤照射剂量，并不会带来严重不良反应的同步升高，安全性整体可控。

除直接杀灭肿瘤细胞之外，钇- 90 还具备独特的免疫调节功能。放射杀伤会促使肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放大量肿瘤抗原，提升病灶内部 CD8⁺T 细胞、NK 细胞等效应免疫细胞的浸润水平，上调多条免疫相关信号通路。对比研究提示，钇- 90 带来的免疫细胞浸润改变相较传统 TACE 更为显著；但与此同时，肿瘤组织中 PD- 1、LAG- 3 等免疫抑制检查点表达也会同步上调，这就为后续衔接免疫检查点抑制剂治疗提供了坚实的理论基础。基于该生物学机制，钇- 90 联合免疫抑制剂成为重要的探索方向，多项早期临床研究已经观察到令人鼓舞的抗肿瘤效果。目前一项跨国 Ⅱ 期随机临床试验，正在对比钇- 90 之后序贯免疫联合抗血管生成方案与安慰剂的疗效，用以验证局部放疗激活免疫之后，叠加全身免疫治疗能否产生 1+1 大于 2 的协同作用。

与会专家在讨论环节指出，我国肝细胞癌患者多由乙型肝炎背景驱动，很多患者初诊时就丧失根治手术机会，局部治疗地位十分关键。相较于传统 TACE，钇- 90 在局部病灶控制、转化降期方面具备独特优势，但在国内落地依旧受制于治疗成本、可及性以及临床实践经验不足等现实条件。钇- 90 联合免疫拥有充分生物学理论支撑，但现有证据以早期探索为主，不同联合方案之间缺少头对头对照，最佳搭配、给药时序仍需要随机对照试验进一步确认。玻璃微球与树脂微球物理特性各不相同，剂量参数不能直接照搬，临床需要结合肿瘤大小、供血情况、正常肝脏受照风险完成个体化规划。针对合并门静脉癌栓的患者，钇- 90 同样拥有应用空间，但治疗前需要完成血管造影、分流评估，肺分流高、肝功能储备差、重度门脉高压的患者应当谨慎选择。总体来看，钇- 90 兼具精准局部杀伤和免疫重塑双重潜能，未来需要进一步明确优势获益人群、最优剂量体系，依托高质量研究，把这项技术更好融入肝细胞癌多学科综合治疗体系。

胆道肿瘤：依托分子分型开启精准靶向治疗时代

胆道肿瘤是一类异质性极强的恶性肿瘤，不同解剖部位的肿瘤分子特征差异显著。肝内胆管癌更容易出现 FGFR2 融合或重排、IDH1 突变；而 HER2 基因异常更多见于肝外胆管癌与胆囊癌，除此之外 BRAF V600E、NTRK、RET 融合等少见可靶向变异同样值得关注。随着越来越多靶点被识别，胆道肿瘤的诊疗正在从单纯依靠解剖分型实施标准化化疗，转向解剖分型联合分子分型共同指导治疗决策。

分子检测是实现精准治疗的先决条件。专家着重强调，局部晚期、转移性胆道肿瘤，应当在启动一线系统治疗前后尽早完成分子检测，提前识别潜在可用药靶点，为整体治疗布局提供依据。二代测序 NGS 可以一次性覆盖突变、融合、拷贝数变异，是综合性检测的优选手段；针对 FGFR2 这类基因融合，RNA 层面的 NGS 检测检出效果更加理想。组织标本依旧是检测金标准，当组织标本难以获取时，循环肿瘤 DNA 可以作为补充方案，但基因融合类异常容易出现假阴性，阴性结果仍要结合临床综合研判，不能直接排除靶点存在。

目前多个靶向药物已经积累充分循证证据。针对 FGFR2 融合 / 重排的抑制剂，已经成为后线患者的重要治疗选择；IDH1 突变的患者可以从对应靶向抑制剂当中获益；HER2 靶向药物，尤其是抗体偶联药物，也极大丰富了治疗手段。临床研究数据显示，经治 HER2 阳性胆道肿瘤患者接受对应靶向药物，能够获得较高客观缓解率，缓解持续时间也较为可观。

靶向药物向一线治疗前移是行业关注的热点。一项针对 FGFR2 重排晚期胆管癌的 Ⅲ 期临床试验对比靶向单药与传统吉西他滨联合顺铂化疗，靶向治疗组无进展生存期与客观缓解率实现明显提升，不过两组总生存期没有拉开差距，并且试验存在提前终止、化疗组受试者后续交叉使用靶向药物的干扰因素，因此还不能直接将靶向药物常规替代一线标准化疗。HER2 靶点同样有大型 Ⅲ 期研究正在推进，探索靶向药物在初治患者当中的价值。

放眼未来，胆道肿瘤可干预靶点还在持续拓展。KRAS G12D、MTAP 缺失通路，以及 TROP2、Claudin18.2 等 ADC 相关靶点都具备开发潜力。与此同时，靶向治疗的获得性耐药问题逐步凸显，继发靶点突变、旁路通路激活、MAPK 通路再度活化都是主要耐药诱因，后续需要依靠新一代药物、联合治疗策略、动态分子监测来应对耐药困境。

专家讨论认为，尽管 FGFR2、HER2 靶向药物在后线治疗表现亮眼，但目前尚不支持直接取代一线标准化疗方案，吉西他滨联合顺铂叠加免疫药物依旧是晚期胆道肿瘤主流一线选择。对于靶点明确、肿瘤负荷高、进展迅猛的患者，靶向前移具备较高研究价值，但临床实践中仍要综合肿瘤原发部位、分子亚型、脏器功能、身体状态综合权衡。以肝内病灶为主的肝内胆管癌，可审慎评估钇- 90、TACE、肝动脉灌注化疗等局部手段和系统治疗联合，不过局部介入尚不能作为晚期胆道肿瘤通用一线方案，多用于严格筛选人群的综合强化或者挽救治疗。术后辅助治疗方面，亚洲地区已经积累 S- 1 辅助治疗的实践证据，为根治切除之后降低复发风险提供参考。整体而言，胆道肿瘤已经迈入全程管理新模式，核心是早期开展分子检测，合理排布标准系统治疗、靶向序贯、局部治疗，推动分子分型真正转化为患者生存获益。

总结：多学科协作推动肝胆肿瘤精准诊疗持续进阶

本次学术交流覆盖肝细胞癌钇- 90 联合免疫、胆道肿瘤分子分型靶向治疗两大前沿方向，充分展现出局部系统融合、分子分型驱动个体化治疗的发展趋势。来自不同国家、不同专科的专家结合临床实践充分交换意见，凸显多学科协作在肝胆肿瘤全周期管理当中不可替代的地位。期待依托国内外学术合作，加速前沿研究成果落地临床，为肝细胞癌和胆道肿瘤患者带来更加精准有效的治疗方案，进一步改善患者长期生存结局。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR