随着靶向、免疫以及介入消融等局部治疗手段快速迭代，中晚期肝细胞癌的诊疗格局正在发生重大变革。既往以经动脉化疗栓塞（TACE）为主的局部治疗模式，已经演进为局部手段与系统治疗深度融合的综合诊疗体系。临床追求的目标，也从单纯控制肿瘤进展，逐步转向争取转化切除机会，努力实现长期无瘤生存。与此同时，大量全新的临床现实问题不断涌现：一线联合方案如何实现个体化匹配？局部与系统治疗怎样时序搭配才能发挥最大疗效？转化治疗后达到影像学完全缓解，是否还需要外科干预？病理完全缓解的患者是否要继续维持系统治疗？这些问题尚无统一标准答案，也是当前肝癌领域亟待破解的重点议题。
国内外肝癌领域专家围绕以上热点开展学术研讨，结合最新全球临床研究数据与国内真实世界诊疗现状，聚焦中晚期肝细胞癌系统与局部联合策略、转化之后的临床抉择，探讨疾病控制向长期生存乃至 “无瘤、无治疗” 目标迈进过程中的核心难点。
局部联合系统治疗重塑中晚期肝癌治疗格局
在肝细胞癌临床决策中，BCLC 分期依旧是重要参考依据。针对中期肝细胞癌，不能一概而论采用统一方案，需要结合肿瘤负荷、肝功能储备、病灶分布完成精细化分层筛选，部分患者可选择肝移植或者 TACE 治疗；而对于弥漫、浸润性的肿瘤类型，则应当尽早启动系统治疗。
TACE 可以造成肿瘤组织坏死，释放肿瘤抗原，重塑肿瘤免疫微环境，提升免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效能，这为局部- 系统联合模式奠定理论基础。早期研究显示，索拉非尼联合 TACE 未能带来明确生存获益，但后续多项大型 Ⅲ 期临床试验重新探索 TACE 叠加免疫、靶向药物的治疗价值。EMERALD- 1、LEAP- 012 研究证实，TACE 联合系统治疗能够显著延长患者无进展生存期，不过总生存期的明确获益还未完全确立，提示联合方案的搭配、给药时序依旧存在优化空间。
EMERALD- 3 研究进一步探索双免疫 STRIDE 方案联合 TACE 的临床价值，研究设置三组不同治疗策略：STRIDE + 仑伐替尼 + TACE、STRIDE+TACE、单纯 TACE。数据表明，双免疫联合 TACE，无论是否叠加仑伐替尼，对比单纯 TACE 均可显著改善无进展生存时间。但探索性分析提示，在 STRIDE 联合 TACE 基础之上再增加仑伐替尼，带来的额外获益比较有限。目前总生存期数据尚未成熟，但已经展现出积极获益趋势，STRIDE 联合 TACE 有望成为部分中期肝癌患者新的可选方案。
对于晚期肝细胞癌，免疫为基础的系统治疗已经成为一线核心手段。多项里程碑式研究夯实不同方案的临床地位，免疫联合抗血管生成、双免疫治疗均展现出不俗的生存获益。HIMALAYA 研究验证 STRIDE 双免疫方案可以为晚期患者带来持久总生存获益；CheckMate 9DW 同样证实双免疫组合的生存优势；国内的 CARES- 310 研究证实卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可以显著延长患者生存，IMbrave150 确立阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的一线地位。
综合现有循证证据，中晚期肝细胞癌正式步入局部- 系统深度协同时代。适合 TACE 干预的患者，以免疫抑制剂为骨架的联合局部治疗是重要发展方向；晚期患者可选择免疫联合抗血管生成或者双免疫方案。未来需要结合肿瘤生物学特征、病因背景、肝功能状态、肿瘤免疫微环境完成患者分层筛选，把疾病控制切实转化为持久生存获益。
立足临床实际，实现联合方案的个体化取舍
随着一线可选方案不断丰富，靶免联合、双免疫等多种治疗手段各有优势，但不存在普适的最优方案，临床选择必须权衡多重现实因素。患者的肝功能储备、合并基础疾病、门静脉癌栓情况、肿瘤负荷、出血风险，还有能否拥有转化手术机会，都是制定方案的关键考量点。
对于存在转化潜力的中期肝癌，系统治疗过程中建议每 6- 8 周完成增强 CT 或者磁共振动态评估，观察肿瘤退缩幅度、肝功能保留情况、门静脉和周围脏器受侵状态，及时判断是否具备手术或者局部治疗条件。肿瘤相对局限、转化概率高的病例，可以积极采取局部叠加系统的综合模式。现阶段，双免疫与免疫联合抗血管生成之间，尚没有高级别证据明确孰先孰后，需要结合个体情况灵活选用。
安全性、药物可及性同样不能忽视。双免疫方案可以规避抗血管生成药物带来的出血风险，更加适合消化道出血高危人群，但临床要警惕免疫相关性肝损伤。如果选用包含抗 VEGF 靶点的治疗方案，治疗前需要充分筛查食管胃底静脉曲张，评估出血风险，必要时联动消化、介入多学科团队提前干预。除此之外，医保覆盖情况、治疗花费、患者依从性，都会直接影响真实世界的方案落地。
疾病进展之后的后续策略同样需要分层思考。若是寡病灶局部进展，可保留原有系统治疗，在此基础上补充消融、TACE 等局部手段；一旦出现广泛肝外进展，则优先考虑更换系统治疗。不同免疫检查点抑制剂之间序贯、免疫再挑战、跨线用药，目前证据较为匮乏，有待更多长期随访与前瞻性研究加以验证。
肝细胞癌大多建立在肝硬化基础之上，门脉高压、病毒感染控制水平、经济条件、患者依从性都会左右最终治疗结局。中晚期肝癌的诊疗强调全程动态管理，在用好现有联合方案的同时，也要持续跟踪双特异性抗体、新型免疫制剂、细胞治疗等前沿技术进展，不断改善患者长期预后。
厘清 cCR 与 pCR 差异：转化缓解后手术与停药的临床纠结
如今，越来越多初始不可切除的肝细胞癌，经过局部联合靶向免疫的转化治疗后，能够实现病灶显著退缩，甚至达到影像学层面的临床完全缓解（cCR）。但影像学看不到肿瘤活性，不等于体内不存在残存癌细胞，临床完全缓解是否要接受外科切除，达到病理完全缓解（pCR）后是否继续辅助治疗，是临床争论焦点。
多项大型临床研究如 LEAP- 012、EMERALD 系列，证实 TACE 联合靶免能够提升疾病控制率和无进展生存，也提升转化切除概率，但部分研究总生存获益尚未完全成熟。回顾性临床实践同样提示，局部联合 PD- 1 抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂，可以提高肿瘤退缩比例，给更多患者创造根治手术机会。
从两例真实临床病例可以直观体现 cCR 与 pCR 之间的鸿沟。一例巨大肝癌患者，介入联合靶免治疗后实现影像学完全缓解，维持治疗一年停药后，病灶边缘再次出现肿瘤进展，即便再次启动系统治疗效果依旧有限，后续实施肝切除，术后病理仍然检出约 10% 存活肿瘤组织。另一例患者经综合转化之后接受肝切除，术后病理确认达到 pCR，停药之后随访超过 12 个月，持续维持无瘤状态。
两个病例充分提示，临床完全缓解不能等同于病理完全缓解，影像评估有可能漏掉微小残余活性病灶。对于转化成功、身体条件允许手术的患者，根治性切除依旧是清除潜在残留病灶、实现长期生存的重要路径，国内相关指南共识同样认可转化后手术的价值，回顾性数据也提示转化后接受切除的患者可以获得更好总生存。
术后辅助治疗决策，需要依据病理缓解程度、复发风险、患者整体身体状态综合判断。如果转化切除之后已经实现 pCR，继续靶向或者免疫维持治疗带来的额外获益有限；达到主要病理缓解（MPR）的患者，也不推荐无期限延续既往系统方案，不建议简单照搬术前的系统治疗方案。转化治疗终极目标不只是让肿瘤缩小，而是力争实现患者长期生存，追求 “无瘤、无治疗” 的理想结局。具备手术条件的 cCR 患者，应当积极评估切除可行性；已经证实 pCR 的患者，可在严密随访前提下考虑适时停药，兼顾疗效同时减轻长期治疗带来的毒副反应与经济负担。
完全缓解后的分层管理：手术、观察还是维持治疗？
专家讨论进一步明确，影像学 CR 不代表体内没有残存微小肿瘤，影像手段存在局限性。只要转化治疗后评估可以耐受手术、具备根治切除条件，优先评估外科切除；手术不仅清除潜在残留病灶，还能获取完整病理标本，明确真实病理缓解水平，为后续诊疗提供客观依据。
但手术不是唯一出路。高龄、合并多种基础疾病、肿瘤处于肝门或者尾状叶等复杂解剖位置，手术风险过高的患者，经多学科综合研判，可选择密切主动监测，暂缓外科干预。这类高危人群前两年随访要更加密集，每 2- 3 个月开展增强影像学检查，同步监测 AFP、异常凝血酶原等肿瘤标志物与肝功能。部分特殊病例可以探索补充局部治疗、放疗的可能性，但现阶段缺少充分前瞻性证据支撑。
关于术后辅助治疗，业内仍存在不同观点。一部分专家认为，术后病理提示微血管侵犯、脉管癌栓、切缘不足、病灶仍存在活性肿瘤等高复发风险的患者，可以继续选用术前已经证实有效、耐受性尚可的靶向或免疫方案维持半年至一年，结合肝功能与不良反应随时调整。但另一部分观点提出，现有围手术期相关研究尚未稳定证实辅助治疗可以转化为总生存期获益，部分方案仅能够延缓复发，难以彻底阻止复发。尤其已经实现 pCR 的患者，长期系统治疗的获益尚不明确，临床需要在抗肿瘤疗效、药物毒性、经济压力、生活质量之间做好权衡。
复发风险区分要重视早期复发和远期新发肿瘤。早期复发大多来自微小残留病灶、病理没有实现彻底缓解；远期新发病灶，则更多与肝硬化、慢性肝炎等基础肝病持续存在相关。术后管理除抗肿瘤之外，规范抗病毒、管理基础肝病必不可少。MRD、基因检测拥有不错的应用潜力，但尚未建立统一标准化方案，当下依旧依靠病理结果、肿瘤标志物、影像检查联合多学科讨论完成风险评估。
对于仅仅实现影像学 cCR，没有确认 pCR 的患者，诊疗需要更加谨慎。由于隐匿肿瘤残留风险客观存在，需要加密随访频次，结合影像、肿瘤标志物、病理风险因素，判断是否追加手术、局部治疗或者重启系统治疗。目前这部分临床证据大多来自回顾性研究，存在病例选择偏倚、评估标准不统一、随访时间不足等局限，期待更多大样本、长期随访的前瞻性临床试验，帮助我们精准筛选哪些患者真正能从手术或者辅助治疗中获益，搭建起 cCR 之后 “手术- 观察- 维持治疗” 的分层决策体系。
会议总结强调，随着多项 Ⅲ 期临床研究结果陆续公布，局部联合系统治疗在中晚期肝细胞癌中的价值不断得到印证，但解读临床试验不能只看单一研究终点，还需要考量试验设计、后续治疗限制等混杂因素。国内临床实践在转化综合治疗领域积累大量经验，帮助大批原本不可切除的肝癌患者获得长期生存机会。肝细胞癌异质性极强，即便肿瘤实现影像学完全缓解，后续要不要手术、术后要不要继续系统治疗、治疗周期多久，均要结合手术风险、年龄、肝功能、患者意愿、随访条件综合权衡。外科手术与系统治疗都伴随相应风险，临床诊疗需要反复评估获益与风险，坚持个体化、全病程管理。对于现阶段尚无明确答案的临床难题，仍需依靠更多前瞻性研究与长期随访给出答案。
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