2026年9月13日，在第26届世界肺癌大会（WCLC）PL02专场，来自希腊Henry Dunant Hospital Center的Giannis Mountzios教授报告了开放标签、多中心、随机III期EVOKE-03/KEYNOTE D46研究（NCT05609968）的主要结果。该研究在PD-L1 TPS≥50%的初治转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中，对比Trop-2导向抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药的疗效与安全性。在中位随访14.7个月时，联合治疗组中位无进展生存期（PFS）数值上延长至11.8个月（对照7.7个月），但差异未跨过预设统计学边界；中期总生存期（OS）亦未见显著差异。客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）在联合组数值更高，安全性与两药已知毒性谱一致。
研究背景：PD-L1高表达患者一线未满足需求与SG的研发定位
尽管免疫治疗已成为mNSCLC一线标准，但仍有超过50%的患者对帕博利珠单抗单药一线治疗无应答，如何在PD-L1高表达人群中进一步突破疗效天花板仍是未被满足的临床需求。戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向Trop-2、载荷为拓扑异构酶I抑制剂SN-38的抗体偶联药物（ADC），通过与肿瘤细胞表面Trop-2结合、内吞并在溶酶体中释放SN-38诱导DNA损伤，同时借助旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞。II期EVOKE-02研究（NCT05186974）在一线帕博利珠单抗基础上联合SG，已在多种组织学类型、尤其是PD-L1 TPS≥50%人群中显示出令人鼓舞的初步信号，基于此，研究团队开展了III期确证性研究EVOKE-03/KEYNOTE D46。
EVOKE-03/KEYNOTE D46研究设计
该研究为开放标签、多中心、随机III期试验，纳入按AJCC第8版分期为IV期、ECOG体能状态评分0~1分、PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK/ROS-1阴性、无间质性肺病、无未治疗或不稳定脑转移、既往未接受过全身治疗的mNSCLC患者，按1:1随机分配至SG 10 mg/kg静脉滴注（第1、8天，每3周一次）联合帕博利珠单抗200 mg（第1天，每3周一次，最多35个周期），或帕博利珠单抗单药组。按ECOG PS（0 vs 1）、主要组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）和地理区域（东亚 vs 西欧/北美/澳大利亚 vs 世界其他地区）分层。
共同主要终点为盲法独立中心评估（BICR）的PFS与OS；关键次要终点包括确认ORR、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局与安全性。采用分层序贯多重检验：PFS的α=0.007，OS的α=0.018。数据截止日期为2026年4月3日。
患者基线与治疗暴露
共620例患者按1:1随机（联合组311例，帕博利珠单抗单药组309例），其中616例接受研究治疗。两组基线特征均衡：中位年龄分别为67岁和68岁；男性约占70%；非鳞癌约占69%；ECOG PS 1分约占65%；目前/既往吸烟者约83%；脑转移约9%，肝转移约16%。地理分布上，东亚约37%，西欧/北美/澳大利亚约19%，世界其他地区约44%。
截至数据截止日，中位随访时间为14.7个月。联合组中位治疗周期为SG 10个周期、帕博利珠单抗12个周期；单药组帕博利珠单抗中位9个周期。联合组与单药组分别有70.4%和71.2%的患者已停用任何研究治疗，影像学进展是停药主要原因。
PFS主要分析：数值改善但未跨过预设统计学边界
按BICR评估，联合组中位PFS为11.8个月（95%CI 8.9~14.5），帕博利珠单抗单药组为7.7个月（95%CI 5.6~9.7），分层HR为0.81（95%CI 0.66~1.00），单侧P=0.0252。12个月PFS率分别为48.3%和36.9%，18个月PFS率分别为36.0%和29.9%。
值得注意的是，本研究PFS事件数为367例（成熟度59%），但依据分层序贯检验方案，PFS所需的统计学边界为α=0.007；本次P=0.0252虽显示数值获益与生存曲线早期分离，却未跨过该边界，因此研究未达到PFS这一共同主要终点。
预设亚组分析显示，PFS 获益在多数临床亚组中方向一致，包括鳞癌与非鳞癌组织学类型、ECOG PS 0 与 1 分、各年龄组、有无脑转移或肝转移，以及各地理区域。研究者特别指出，在东亚入组人群以及非鳞癌组织学亚组中可见更明显的 PFS 改善趋势；各亚组森林图的置信区间多数跨 1，但未观察到显著的反向亚组。
OS中期分析：联合组未见显著获益
在OS中期分析中（事件数294例，成熟度47%，信息分数80%，统计学边界α=0.008），联合组中位OS为21.5个月（95%CI 18.5~26.7），帕博利珠单抗单药组为22.8个月（95%CI 18.7~29.0），HR为1.07（95%CI 0.85~1.35），P=0.7155，OS这一共同主要终点亦未达到。
研究者同时报告了两个地区亚组的 OS 结果。东亚亚组为研究预设分层因素（联合组114例，单药组116例，约占全组三分之一；中位随访18.1个月），联合组中位 OS 尚未达到（95%CI 24.3~不可评估），单药组为27.9个月（95%CI 16.7~不可评估），HR 为0.73（95%CI 0.48~1.10）。在此基础上，研究者进一步开展了中国亚组的事后分析（post-hoc，约占东亚人群一半；联合组52例，单药组55例，中位随访22.4个月），联合组中位 OS 未达到（95%CI 24.2~不可评估），单药组同样为27.9个月（95%CI 15.8~不可评估），HR 为0.65（95%CI 0.36~1.16）。两亚组均显示数值上的 OS 获益趋势，但置信区间均跨1。
次要疗效终点：ORR与DCR数值更高，DOR相似
按BICR评估，联合组确认ORR为55.6%（95%CI 49.9%~61.2%），帕博利珠单抗单药组为43.7%（95%CI 38.1%~49.4%），绝对差约12个百分点。其中完全缓解（CR）分别为7.7%和3.9%，部分缓解（PR）分别为47.9%和39.8%。疾病控制率分别为83.3%和73.1%。中位DOR两组相近，分别为21.4个月和21.3个月，提示一旦获得缓解，缓解持续时间在两治疗组间并无明显差异。
安全性：与两药已知谱一致，未观察到新的毒性信号
关于安全性，任何级别治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为98.4%和95.1%，≥3级TEAE分别为73.6%和45.0%；严重TEAE分别为53.4%和39.5%，其中治疗相关严重TEAE分别为30.6%和13.3%。导致任何研究药物停药的TEAE分别为30.9%和20.1%；导致死亡的TEAE分别为11.4%和9.7%，其中治疗相关死亡分别为5例（1.6%）和4例（1.3%），联合组5例包括免疫介导肺病1例、肺炎2例、间质性肺病1例、肺炎性改变1例。
发生率超过15%的治疗相关不良事件中，联合组较单药组更突出的包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、腹泻、恶心、脱发等，集中表现为SG类药物特征性的骨髓抑制、胃肠道反应与脱发；皮疹、瘙痒等皮肤免疫相关事件在两组间差异不大。研究者总结，联合治疗的安全性谱与SG和帕博利珠单抗各自已知安全性一致，未观察到新的或叠加的毒性。
结论与启示
Mountzios教授总结认为，EVOKE-03/KEYNOTE D46研究中，SG联合帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%初治mNSCLC患者中虽数值上延长了PFS（11.8 vs 7.7个月，HR 0.81），但差异未跨过预设的统计学边界，研究未达到PFS共同主要终点；中期OS分析亦未显示联合治疗的显著获益（HR 1.07，P=0.7155），且研究者判断后续随访中OS出现统计学差异的可能性已很低。确认ORR与DCR在联合组数值更高（55.6% vs 43.7%；83.3% vs 73.1%），但中位DOR两组相近。安全性与两药已知谱一致，未观察到新的毒性。
结合II期EVOKE-02的早期信号与本次III期主要分析结果，Trop-2 ADC联合免疫一线治疗在PD-L1高表达人群中并未转化为具有统计学意义的PFS/OS获益；东亚预设分层亚组及中国事后亚组中数值上的OS获益趋势，以及非鳞癌亚组的PFS趋势，仍需在后续随访与前瞻性研究中进一步验证。本研究数据为PD-L1 TPS≥50% mNSCLC一线治疗格局中ADC联合免疫的价值提供了重要的阴性参照。
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