前言
急性髓系白血病（AML）是一类伴随高度分子遗传学异质性的恶性血液肿瘤 [1] 。在传统治疗下，异柠檬酸脱氢酶1突变（mIDH1）、赖氨酸甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）及Fms样酪氨酸激酶3突变（mFLT3）患者仍面临缓解深度有限、长期预后不佳等临床挑战 [2] 。近年来，随着IDH1抑制剂、Menin抑制剂及FLT3抑制剂等精准靶向药物相继落地，AML治疗正从单一低强度方案向基于分子亚型的精准联合治疗转变，其中精准靶向药物联合维奈克拉（VEN）、去甲基化药物（HMA）的三药联合方案成为突破现有疗效瓶颈的核心方向。
2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上，多项研究更新了IDH1抑制剂、Menin抑制剂及FLT3抑制剂三联方案治疗不适合强化疗（unfit）新诊断（ND）AML患者的临床结果，展现出可观的疗效价值。本期特邀 北京大学人民医院贾晋松教授 ，围绕三类重要分子亚型，系统梳理三药联合治疗的最新进展，解析unfit ND AML的精准治疗全新格局。
mIDH1 unfit ND AML
靶向加码，三药联合推动获益向深向远
在前IDH1抑制剂时代，VEN+HMA是unfit ND AML的主流治疗方案，但针对IDH1突变人群的疗效有限 [3] 。VIALE-A研究长期随访显示，VEN+阿扎胞苷（AZA）治疗mIDH1 unfit ND AML患者的中位总生存期（mOS）为10.2个月，患者预后仍有巨大提升空间，亟需更有效的联合治疗策略 [3] 。
IVO+VEN+AZA方案：
高缓解、低复发与长生存
2026年EHA大会上有口头报告更新了MD Anderson癌症中心开展的艾伏尼布（IVO）+VEN+AZA多中心Ⅰb/Ⅱ期研究结果 [4] 。该研究纳入40例mIDH1 unfit ND AML，接受IVO 500mg QD（自第1周期第15天[C1D15]开始，持续每日口服）联合VEN 400mg QD（D1-D14）及AZA 75mg/m²（D1-D7）治疗 [4] 。中位年龄为72岁，38%为继发性AML，18%为治疗相关继发性（ts）AML；2022 ELN中危和高危患者分别占13%和70% [6] 。常见共突变包括DNMT3A（50%）、RUNX1（28%）、SRSF2（28%）、NPM1（22%）等，提示该研究人群具有较高的分子复杂性 [4] 。
研究结果显示，IVO三药联合方案疗效表现突出：
快速起效，缓解质量优异 ：整体复合缓解（CRc）率高达93%，至最佳缓解的中位周期数为2个周期；在可评估MRD的CRc患者中，流式细胞术检测的MRD阴性率达91%，至MRD阴性的中位周期数约1.5个周期，实现了快速且深度的疾病控制 [4] 。
持久缓解，长期生存突出 ：中位随访35个月，中位生存期（OS）和中位缓解持续时间（DOR）均未达到，3年OS率、DOR率和累积复发率（CIR）分别为79%、83%和9% [4] 。IVO+VEN+AZA可通过提高缓解深度、降低复发风险，转化为长期生存获益。
高危亚组仍具可观获益 ：伴信号通路共突变患者的获益虽略逊于不伴该类共突变的患者，但仍取得了80%的CRc率， 3年OS率和DOR率分别为54%和66%； tsAML患者与非tsAML患者的CRc率、3年OS率均无统计学差异，证实IVO+VEN+AZA对高危人群同样具有潜在的价值（图1） [4] 。
图1. 伴信号通路共突变患者vs不伴信号通路共突变患者（上）及tsAML患者 vs 非tsAML（下）的获益结果 [4]
桥接移植与非移植患者均能获益 ：研究中45%的患者后续桥接异基因造血干细胞移植，移植患者与未移植患者的3年OS率（82% vs 90%）、3年DOR率（82% vs 83%）及3年CIR率（0% vs 17%）均无显著差异（图2），提示无论后续是否接受移植，三药诱导方案均可为患者带来稳定的长期获益 [4] 。
图2. 后续接受移植患者与未移植患者的长期获益结果[4]
安全性方面，研究采取了动态调整治疗强度的策略： 随着治疗周期增加和疾病缓解程度加深，在维持IVO足量足疗程治疗的同时，AZA给药时长从7天缩减至5天，VEN则从14天逐步缩短至7天（图3） [4] 。研究期间30天和60天全因死亡率均为0；3-4级非血液学不良事件（AE）以感染（15%）、肿瘤溶解综合征（TLS，7.5%）、QTc间期延长（5%）和分化综合征（DS，2.5%）为主 [4] 。由此可见，基于疗效和疾病状态动态优化VEN/HMA治疗强度，可能是保障三联方案长期实施的重要管理策略。
图3. IVO+VEN+AZA治疗期间动态调整治疗强度的策略 [4]
IVO+VEN+AZA vs VEN+AZA：
缓解质量与生存获益双重提升
在2026 EHA年会上，MD Anderson癌症中心亦公布了一项IVO+VEN+AZA与VEN+AZA的间接治疗比较研究 [5] 。结果显示，未校正分析中，三联方案较VEN+AZA的死亡风险降低85.1%，CRc率更优（92.6% vs 66.7%），CR率提升超2倍（66.7% vs 27.3%）；按年龄和ECOG体能状态校正后，三联方案的生存优势进一步扩大，死亡风险降低达93.4%，多方位验证了三药联合方案的优效性（图4） [5] 。
图4. IVO+VEN+AZA与VEN+AZA的OS结果 [5]
此外，三联方案的疗效和安全性也得到了多项真实世界研究的验证，为其在真实临床场景中的应用提供了初步支持 [6,7] 。综上，IVO+VEN+AZA在mIDH1 unfit ND AML患者中显示出快速、深度且持久的缓解，生存获益也优于现有标准双药方案，且整体安全性可控可管理，有望成为该人群一线治疗的全新标准方案。
KMT2Ar/mNPM1 unfit ND AML
Menin抑制剂入局，三联方案解锁新可能
KMT2Ar与mNPM1是AML中HOXA基因异常激活的核心亚型，其中KMT2Ar AML根据不同伴侣基因被归为预后中危或高危，但在现有VEN+HMA标准方案治疗下，患者长期预后仍不理想：3年无病生存（DFS）率和OS率分别为18%、19%，临床需求远未被满足 [8,9] 。既往研究已证实，以Menin抑制剂为基础的方案可显著提升复发/难治（R/R）KMT2Ar/mNPM1 AML患者的缓解率，为其联合标准治疗方案并向一线unfit人群拓展奠定了循证基础 [10] 。
BN104+VEN+AZA方案：
中国人群数据亮眼，深度缓解能力突出
作为具备同类最优潜力的Menin抑制剂，BN104在2026 EHA年会上发表了联合方案治疗KMT2Ar/mNPM1AML中国成人患者的Ⅰ/Ⅱ期研究结果 [11] 。本研究为开放标签、多中心剂量递增与扩展研究，按治疗线数与联合方案分为3个队列，其中B队列聚焦unfit ND AML患者（n=12），予BN104（200mg BID[n=8]/400mg BID[n=4]）联合VEN+AZA方案进行诱导与巩固治疗 [11] 。
初步结果显示，BN104+VEN+AZA在unfit ND AML人群中展现出强劲的诱导缓解能力： 400mg剂量组CR率与CRc率均达75.0%；200mg剂量组所有患者均实现深度缓解 （ CR率 100%、CRc率 100% ，表1和图5） [11] 。研究整体安全性良好，BN104+VEN+AZA组的≥3级感染发生率为22.2% [11] 。
表1. BN104+VEN+AZA治疗unfit ND AML的疗效评估结果 [11]
图5. BN104+VEN+AZA治疗unfit ND AML的疗效泳道图 [11]
Revumenib+VEN+ASTX727三联治疗验证初步疗效
Revumenib是首个获批的Menin抑制剂，开展了一项Ⅱ期临床研究（SAVE研究），以评估Revumenib+ASTX727+VEN治疗KMT2Ar/mNPM1 AML患者的疗效与安全性 [12] 。在研究纳入的21例ND AML患者中，整体CR率达76%，86%的缓解患者实现流式MRD转阴；中位随访9.0个月，12个月OS率为57% [12] 。安全性方面，≥3级DS及QTc间期延长发生率分别为10%和0%，该全口服方案的便捷性与可控安全性为门诊长期治疗提供了可能 [12] 。
上述早期临床研究显示，Menin抑制剂+VEN+HMA方案已在KMT2Ar/mNPM1 unfit ND AML患者中展现出初步疗效，有望在提高缓解率、缓解深度和生存获益方面带来突破，有待更大规模的前瞻性研究进一步确认其临床价值。
mFLT3 unfit ND AML
突破双药瓶颈，三联方案有望改写困局
FLT3-ITD突变是AML常见的分子亚型之一，欧洲白血病网络（ELN）2022与ELN 2024风险分类将其归为预后中危人群 [2,13] 。FLT3抑制剂±HMA虽是mFLT3 unfit ND AML患者的推荐治疗方案之一，但未能充分改善长期预后：LACEWING Ⅲ期研究显示，吉瑞替尼（GILT）+AZA治疗mFLT3 unfit ND AML，中位OS与对照组无统计学差异（9.82个月 vs 8.87个月，p=0.753） [14] 。在此背景下，FLT3抑制剂+VEN+HMA三药联合方案成为该领域的核心研发方向。
GILT+VEN+AZA方案：
生存获益持久，亚组获益一致
一项Ⅱ期研究的长期随访数据显示，GILT+VEN+AZA治疗30例mFLT3 unfit ND AML,，CR率为90%，最佳缓解时流式MRD阴性率达93%；中位随访41.5个月，中位OS 29.7个月，3年OS率46%（图6）；安全性方面，感染为最常见AE，巩固治疗阶段可通过剂量调整优化患者耐受性 [15] 。
图6. 整体OS结果（左）及不同FLT3突变类型的OS结果（右） [15]
QUIZ+DEC+VEN方案：
缓解率较高，可见深度分子应答
上述积极数据并非孤例，奎扎替尼（QUIZ）+VEN+地西他滨（DEC）治疗mFLT3-ITD AML患者的Ⅰ/Ⅱ期研究显示，该方案在unfit ND AML患者（n=42）中具有较高的临床缓解率（表2）和一定的生存获益（中位OS 36个月）；整体安全性良好，可通过缩短VEN与QUIZ的给药天数，改善中性粒细胞恢复延迟 [16] 。
表2. QUIZ+VEN+ DEC治疗unfit ND AML的疗效评估结果 [16]
整体来看，FLT3抑制剂+VEN+HMA的三联方案，可在双药基础上提升缓解深度，为mFLT3 unfit ND AML患者带来明确的缓解深度与生存获益，具备后续临床探索价值。
总结
对于unfit ND AML患者，治疗目标已经不只是“让患者缓解”，应先守住安全性的底线，在此基础上尽可能追求更深的缓解、更长的生存。这几年国际大会披露的多项研究都印证了一件事：基于IDH1、FLT3和Menin等关键靶点开展的三药联合，为不同分子亚型患者带来了新的治疗选择。其中，IVO+VEN+AZA在mIDH1 unfit ND AML中已有较长随访数据，表现出起效快、缓解深且持续时间较长等特点，目前也已进入Ⅲ期临床研究阶段（EVOLVE-1研究） [4,17] ；BN104等Menin抑制剂联合VEN+HMA，为KMT2Ar或mNPM1 AML的前线治疗提供了新的思路 [11,12] ；FLT3抑制剂联合VEN+HMA，也进一步拓宽了FLT3突变unfit ND AML的精准治疗路径 [15,16] 。
当然，三药联合仍有一些问题需要进一步回答。例如，哪些患者最能从中获益？达到缓解后是否需要、以及如何调整治疗强度？如何与移植和维持治疗更好地衔接？这些方案最终能不能实打实地转化为长期生存获益？这些问题还需要更多随机对照研究和真实世界数据来逐步验证。
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审批号： M-TIBSO-CN-202608-00012
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贾晋松 教授
北京大学人民医院、北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心
中国医促会老年医学分会常委
中国老年医学学会血液学分会委员、红细胞疾病学术工作委员会委员
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员第十、十一届委员
北京市癌症防治学会红细胞疾病专委会委员
北京市职业病诊断鉴定专家库专家
现主要从事再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、白血病等血液疾病的治疗
承担多项国内外临床实验的研究工作
先后在国内外刊物上发表论文数十篇
并获中华医学科技奖等多项省部级奖励
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苏公网安备32059002004080号
