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靶向治疗时代下，CLL治疗格局演进与临床抉择

07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的成熟B细胞淋巴增殖性疾病之一，疾病自然病程异质性极强。近十余年来，随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的研发上市与迭代更新，CLL已彻底摆脱化疗主导的治疗模式，进入靶向治疗与免疫治疗相结合的新时代。治疗策略也从单一药物持续治疗，向有限期、无化疗的联合方案不断探索。2026年欧洲血液学年会（EHA）公布了多项CLL领域的重磅长期随访数据与新药研究结果，同期更新的CLL治疗指南进一步强调了基于患者合并症、细胞遗传学特征的个体化治疗原则。

本期【肿瘤资讯】特邀波兰玛丽亚・斯克沃多夫斯卡-居里国家肿瘤研究所Wojciech Jurczak教授，结合2026 EHA大会的最新研究进展及多年临床实践经验，围绕CLL一线治疗策略选择、有限期治疗的适用人群界定、微小残留病（MRD）的临床价值、TP53异常高危患者的治疗优化等核心临床问题展开深度解读。

专家简历

Wojciech Jurczak

教授

玛丽亚·斯克沃多夫斯卡-居里国家肿瘤研究所淋巴恶性肿瘤科主任
波兰淋巴瘤研究组（PLRG ）- 临床试验委员会主席
波兰血液学与输血医学学会（PTHiT ）
欧洲血液学协会（EHA ）
美国血液学会（ASH ）
欧洲套细胞淋巴瘤网络（EMCLN ）
欧洲药品管理局（ EMA ）及波兰卫生部专家
"战胜淋巴瘤"基金会创始人
《血液学治疗进展》副主编

初治CLL有限期治疗的适用人群

Wojciech Jurczak教授：标准风险即低危患者，尤其是携带IGHV突变的患者，是有限期治疗的主要适用人群，该群体也是CLL患者中占比最高的人群。维奈克拉联合奥妥珠单抗即VO方案的12个月有限期治疗，已成为该类患者的标准治疗方案之一。

临床选择有限期治疗方案时需保持审慎态度。VO方案的安全性仍存在一定挑战，治疗过程中可能出现包括严重感染在内的不良反应，新型冠状病毒感染风险在该方案中也显著升高。因此治疗前需充分评估患者的耐受能力，确认患者是否完成相应疫苗接种。对于未完成疫苗接种的患者，需调整治疗决策以降低感染风险。

更具前景的有限期治疗方案为新型BCL-2抑制剂联合BTK抑制剂的双药联合方案。目前处于临床研究阶段的方案包括伊布替尼联合维奈克拉、阿可替尼联合维奈克拉，以及索托克拉联合泽布替尼等。双药联合的有限期治疗方案无论针对高危患者还是低危患者，均展现出良好的疾病控制效果。

针对TP53异常等高危患者，临床实践中多选择伊布替尼联合维奈克拉的有限期治疗方案，其中年轻高危患者是该方案的优先适用人群。对于该类患者，MRD监测具有一定临床价值，尤其对于预期生存期长达20年以上的50~60岁年轻患者，需在具备相应资质的中心开展MRD检测，并根据缓解深度与MRD结果个体化调整治疗方案。

MRD的临床价值与治疗重启标准

Wojciech Jurczak教授：MRD仅可作为预后评估指标之一，无法为治疗决策提供更多额外信息，其临床指导价值仍存在争议。该观点的依据来自套细胞淋巴瘤领域的相关研究，在套细胞淋巴瘤一线移植后接受利妥昔单抗维持治疗的患者中，即便移植前达到骨髓MRD阴性的深度缓解患者，维持治疗与非维持治疗的生存结局仍存在显著差异，提示深度MRD缓解并不等同于疾病治愈。

在CLL领域，目前检测技术已可识别10⁻⁴、10⁻⁵甚至10⁻⁶级别的MRD，但尚无可靠且可重复的研究证据证实深度MRD缓解与疾病治愈存在直接关联。以BCL-2抑制剂为基础的治疗方案可诱导更深程度的缓解，实现更高的MRD阴性率，但这一结果并不代表患者获得治愈。MRD在临床试验中可作为有效替代终点加速研究进程，但在真实世界临床实践中，其用于指导治疗选择与方案调整的证据尚不充分。

对于年轻、预期生存期较长的患者，MRD检测可提升患者对疾病的关注度，更多体现为心理层面的支持作用。不同级别医院的MRD检测能力存在差异，临床无需普遍开展MRD监测，仅需在特定人群中选择性应用。

关于治疗重启的时机，临床决策不应以MRD由阴转阳作为唯一触发点，而应遵循既定的国际工作组疾病进展标准，在患者出现明确的治疗指征时再启动二线治疗。MRD阴性是良好的预后信号，但MRD阳性的完全缓解并非不良结局。BTK抑制剂持续治疗的真实世界数据显示，部分因各种原因中途停药的患者，即便处于MRD阳性状态，仍可维持较长时间的无治疗间期，停药后5~6年才需重启治疗。因此，明确的疾病进展是启动二线治疗的核心依据，而非单纯的MRD状态变化。

TP53异常CLL患者的治疗策略选择

Wojciech Jurczak教授：伴TP53异常的CLL患者一直是临床治疗的难点，该类患者对传统免疫化疗反应差，预后不佳。传统治疗模式中，BTK抑制剂持续治疗是该类患者的标准选择。既往研究数据显示，17p缺失患者接受维奈克拉单药治疗的疗效不佳，而BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合治疗可进一步提升疗效。

理想状态下，BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的有限期治疗方案可使该类患者获得深度缓解且缓解持续时间较长。目前该方案的随访时间尚短，其长期疗效与安全性仍需进一步验证，暂无法作为标准方案广泛推荐。

对于年轻、无合并症的TP53异常患者，三药联合方案是可选治疗策略；对于其他患者，优先推荐BTK抑制剂联合维奈克拉的双药方案。泽布替尼联合索托克拉的方案疗效更优，甚至优于三药联合方案，但该方案的可及性受各地医保政策影响。中国临床可及性优于欧洲与美国，可提前3~4年应用该联合方案，为临床研究开展提供了先发优势。

针对双重耐药的难治复发患者，三代BTK抑制剂及BTK降解剂是重要的后续治疗选择。匹妥布替尼作为非共价型BTK抑制剂，在CLL与套细胞淋巴瘤中均展现出良好的疗效与耐受性，其疗效与泽布替尼相当。

未来的治疗策略应优先在一线使用最优的BTK抑制剂，可选药物包括泽布替尼或匹妥布替尼，疾病进展后序贯BTK降解剂治疗，而非频繁更换不同作用机制的药物。肿瘤细胞可通过旁路途径克服单一药物的作用，因此一线实现深度缓解是改善长期预后的关键。对于年轻的TP53突变患者，一线推荐BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂方案，耐药后换用BTK降解剂治疗。

总结

本次专访围绕CLL临床实践中的三大核心争议问题展开，系统梳理了2026 EHA大会的最新研究进展与真实世界临床经验，清晰呈现了当前CLL治疗的格局与未来发展方向。一线治疗方面，泽布替尼凭借大型III期临床研究的长期随访数据，展现出优于一代及其他二代BTK抑制剂的生存获益与更低的治疗中断风险，是CLL一线治疗的优选BTK抑制剂。BTK抑制剂单药持续治疗在细胞遗传学高危患者、高龄合并症多的患者中仍具有不可替代的地位，口服给药的便利性也使其成为就医不便患者的优先选择。有限期治疗方面，其适用人群主要集中在IGHV突变的低危患者，BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的双药方案是未来有限期治疗的主要发展方向，年轻高危患者也可从该类方案中获益，但临床选择需充分评估安全性与患者耐受度，严格把握治疗指征。MRD的临床定位方面，目前MRD仅作为预后参考指标，尚不足以单独指导临床治疗决策，明确的疾病进展仍是重启治疗的核心标准，临床需避免过度依赖MRD检测结果，防止过度治疗与医疗资源浪费。高危患者治疗方面，对于TP53异常的CLL患者，BTK抑制剂持续治疗仍是当前治疗基石，联合方案的长期价值有待更大样本量与更长随访时间的研究验证，BTK降解剂为耐药难治患者提供了新的治疗选择与希望。随着更多新型药物、联合方案及治疗模式的临床研究推进，CLL的治疗将向更精准、更个体化的方向持续发展，最终实现患者长期生存获益与生活质量的双重提升。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia