您好,欢迎您

慢性淋巴细胞白血病一线治疗的优化与未来探索——专访华盛顿大学医学院Brad S. Kahl教授

07月19日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人最常见的成熟B淋巴细胞增殖性疾病之一,近年来随着布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂等靶向药物的迭代上市,CLL的治疗格局已发生根本性转变,全面进入无化疗的靶向治疗时代。目前临床中同时存在BTK抑制剂持续治疗与固定疗程有限期治疗两大核心策略,如何根据患者的疾病生物学特征、合并症状态与治疗意愿进行个体化方案选择,如何管理高危人群与复发难治患者,是当前血液肿瘤领域关注的核心临床问题。


本期【肿瘤资讯】特别邀请华盛顿大学医学院Brad S. Kahl教授,围绕CLL一线治疗的最新进展、高危人群诊疗策略、复发难治患者的治疗布局等临床核心热点问题进行深度解读。

专家简历

Prof. Brad S. Kahl
教授

华盛顿大学医学院医学教授
华盛顿大学淋巴瘤项目主任
《Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia》主编
《The Hematologist》特约编辑
ECOG 淋巴瘤委员会主席
NCI 淋巴瘤指导委员会委员

SUVmax升高患者的风险评估与治疗选择

Brad S. Kahl教授:临床需首先评估淋巴结病灶最大标准化摄取值(SUVmax)的临床意义,常规CLL患者的SUVmax通常处于10以下,多为3~5的水平;若SUVmax超过10则需提高警惕,超过20则提示疾病侵袭性较高,存在Richter转化的可能。对于SUVmax显著升高的患者,临床首先应行活检明确病理诊断,确认是否发生Richter转化。若病理证实已发生Richter转化,且转化为弥漫大B细胞淋巴瘤,单药BTK抑制剂仍可发挥一定疗效。目前针对Richter转化患者尚无标准最优治疗方案,身体条件可耐受的患者通常采用R-CHOPmini-R-CHOP方案治疗;美国正在开展相关临床研究,对比R-CHOP方案与R-CHOP联合匹妥布替尼方案的疗效差异,有望为该人群提供更优的治疗选择。若活检排除Richter转化,仅为增殖活性较高的CLL,仍可按照常规CLL治疗原则进行管理。关于治疗方案的选择,需结合患者的合并症情况综合判断;对于增殖活性较高的CLL,单药BTK抑制剂可能不足以充分控制疾病,临床可考虑采用BTK抑制剂联合维奈克拉的联合治疗方案,以提升疾病控制深度。

CLL加速期诊疗与BTK耐药后治疗布局

Brad S. Kahl教授:加速期CLL患者的活检病理可见淋巴细胞比例升高,Ki-67增殖指数通常在30%~60%之间,显著高于常规CLL约10%的水平,提示疾病侵袭性更强。对于该类患者,临床应尽早启动治疗,且更倾向于采用联合治疗方案而非BTK抑制剂单药治疗;仅对于高龄或体能状态极差的患者,可考虑BTK抑制剂单药治疗以降低治疗相关毒性。关于加速期向Richter转化的时间与概率,目前尚无明确的循证医学数据,但该类人群属于Richter转化的高发群体,整体转化风险显著高于普通CLL人群,需密切随访监测。

针对BTK抑制剂治疗后进展的复发难治CLL患者,需区分进展原因是耐药还是不耐受。对于BTK抑制剂不耐受的患者,换用BCL-2抑制剂维奈克拉可获得较好的疗效;而对于BTK抑制剂耐药的患者,维奈克拉单药的疗效有限。在美国,三代BTK抑制剂匹妥布替尼可用于BTK耐药的CLL患者,早期临床数据显示其可有效克服BTK耐药突变。目前关于匹妥布替尼联合维奈克拉方案的循证证据仍不充分,尚无明确数据证实最优治疗方案,但临床可尝试采用含匹妥布替尼的联合治疗方案处理BTK耐药人群。除此之外,双特异性抗体与CAR-T细胞治疗也是可选的治疗方向。目前双抗类药物在复发难治CLL中已显示出一定疗效,但尚未获得FDA批准,临床可及性有限;CAR-T细胞治疗方面,已有产品获FDA批准用于复发难治CLL,真实世界研究数据显示其完全缓解率优于临床试验结果,但目前临床应用经验仍相对有限。总体而言,对于一线BTK抑制剂治疗进展的患者,联合治疗方案是临床更倾向的选择,双抗与CAR-T通常不作为首选方案。

高危患者方案优化与MRD指导下的疗程调整

Brad S. Kahl教授:CLL的风险分层需区分不同危险因素的危险等级:TP53突变或17p缺失是最高危的独立预后因素,IGHV未突变次之。传统的阿可替尼联合维奈克拉(AV)有限期方案在高危患者中的疗效表现并不理想,对于高危人群而言,有限期治疗可能并非最优选择,仍需更长期的随访数据验证。泽布替尼联合新型BCL-2抑制剂索托克拉(ZS)方案是目前极具潜力的有限期治疗方案,现有数据显示该方案可快速诱导深度缓解,获得极高的MRD阴性率。Kahl教授对该方案的应用前景持乐观态度,认为其有望成为高危CLL患者更优的治疗选择,但目前结论仍需进一步循证医学证据支持。目前全球范围内正在开展多项大型头对头临床研究,包括BGB-301研究(ZS方案对比维奈克拉联合奥妥珠单抗方案)、BGB-304研究(ZS方案对比AV方案),以及美国协作组开展的ZS方案与泽布替尼单药持续治疗的对比研究,这些研究结果将为高危患者的方案选择提供明确依据。

关于MRD指导下的疗程调整,目前相关研究仍在进行中,尚无明确的共识答案。现有临床研究中的有限期治疗最短疗程为12个月,尚未有探索更短疗程的研究数据。临床实践中,无论采用AV方案还是维奈克拉联合奥妥珠单抗(VO)方案,均按照既定疗程完成治疗后停药,即使治疗结束时MRD仍为阳性,也按期停药;目前尚无循证证据支持MRD阳性患者延长治疗可带来生存获益,未来若有相关数据公布,临床实践可能会做出相应调整。

此外,针对一线治疗是否需要联合CD20单抗的问题,一线治疗中BTK抑制剂单药或BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的两药方案已可获得优异疗效,联合CD20单抗会显著增加感染风险,因此临床一线不常规推荐联合CD20单抗,也不推荐三药方案。仅在复发难治阶段,尤其是BTK耐药的疾病高侵袭性状态下,三药强化方案才具有临床应用价值。

总结

本次专访围绕CLL临床诊疗中的三大核心热点问题展开,系统梳理了当前CLL一线治疗的策略选择逻辑与特殊人群的管理原则。随着靶向药物的不断迭代,CLL的治疗已从单纯追求疾病控制,转向兼顾疗效、安全性与患者生活质量的个体化精准治疗。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂的代表,凭借SEQUOIA、ALPINE等多项大型临床研究证实的优异疗效与安全性,已成为CLL一线治疗的优先选择之一。泽布替尼与索托克拉的联合方案展现出快速深度缓解的潜力,有望为高危CLL患者带来更优的治疗结局,相关头对头研究的结果值得领域内高度期待。未来,随着MRD指导下的个体化治疗策略的不断探索,以及更多新型药物与联合方案的循证证据积累,CLL的治疗格局将进一步优化,最终帮助患者实现更长的生存时间与更高的生活质量。


责任编辑:肿瘤资讯-舒迪
排版编辑:肿瘤资讯-Oliva
版权声明
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明“转自:良医汇-肿瘤医生APP”。