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慢性淋巴细胞白血病治疗格局的演进与临床决策——专访澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授

07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的惰性B细胞恶性肿瘤之一，其治疗模式在过去十余年间发生了颠覆性变革。随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂等靶向药物的相继问世，CLL已逐步脱离化疗主导的治疗框架，进入无化疗的精准治疗时代。与此同时，持续治疗与固定疗程治疗的路径选择、微小残留病（MRD）的临床价值、不同代际靶向药物的优选策略等问题，仍是当前血液肿瘤领域关注的核心。

基于此，本期【肿瘤资讯】特邀澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，围绕CLL一线治疗的最新循证证据、真实世界研究数据以及临床决策难点展开深度分享与交流。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

BTK抑制剂的代际选择与分层治疗策略

Constantine Tam教授：第一代BTK抑制剂以伊布替尼为代表，首次为CLL患者带来了无化疗治疗选择；第二代BTK抑制剂包括泽布替尼与阿可替尼，二者对BTK靶点的选择性更强，不良反应发生率显著低于第一代药物，其中泽布替尼在头对头研究中展现出更优的无进展生存期（PFS）与安全性特征。第三代BTK抑制剂以匹妥布替尼为代表，属于非共价结合型BTK抑制剂，半衰期更长，主要用于克服一二代药物治疗后出现的C481S突变耐药；第四代BTK抑制剂目前仍处于临床开发阶段，尚未具备一线治疗的应用条件。

针对代际药物的一线选择问题，现有循证证据支持第二代BTK抑制剂作为一线治疗的优先选择。其中泽布替尼拥有最长的长期随访数据，SEQUOIA研究7年随访结果显示，泽布替尼单药治疗初治CLL患者的6年PFS率接近75%，6年至下次治疗时间（TTNT）率达90%；亚组分析显示，伴del(17p)患者的72个月PFS率为64%，不伴del(17p)患者的72个月PFS率为74%，获益不受免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态、细胞遗传学异常等因素影响。针对80岁以上高龄患者的临床研究数据显示，泽布替尼治疗的6年PFS率达64%，不良反应可耐受，证实高龄患者同样可从治疗中持续获益。多项美国真实世界研究也一致证实，泽布替尼在总生存期（OS）、PFS与TTNT方面均优于阿可替尼与伊布替尼，尤其在65岁以上老年人群中获益更显著。

对于根据基因突变状态分层选药的策略，目前该模式在CLL领域的临床证据尚不充分。第三代BTK抑制剂的疗效优势主要体现在一二代药物耐药后的后线治疗场景，一线治疗中并未显示出超越第二代药物的明确获益。临床实践中，对于初治患者仍优先推荐选择长期随访数据充分、安全性与疗效均得到验证的第二代BTK抑制剂；仅在患者出现一二代药物耐药且伴随C481S突变时，再考虑换用第三代BTK抑制剂。

MRD的临床价值与固定疗程治疗的前景

Constantine Tam教授：MRD的技术定义与临床应用是当前领域的热点议题。在检测层面，传统流式细胞术的检测下限为10^-4，该阈值也是目前全球公认的MRD阴性判定基础标准；二代测序（NGS）技术的检测灵敏度可达到10^-6，能够识别更深层次的分子学缓解。现有临床数据显示，患者结局的最显著差异体现在MRD水平是否低于10^-4，因此10^-4仍是当前临床实践中最具指导价值的分界点。

在MRD的临床应用方面，英国FLAIR研究探索了MRD引导下的伊布替尼治疗时长调整策略，即根据患者达到10^-4 MRD阴性的时间决定后续治疗周期，目标是帮助患者达到更深层次的MRD缓解。但该模式存在临床操作复杂、治疗周期个体差异大、长期用药经济负担与不良反应累积等问题。

针对泽布替尼联合索托克拉的新型无化疗方案，该方案的核心优势在于MRD清除速率快、缓解深度高。临床研究数据显示，该方案一线治疗CLL的MRD阴性率（10^-4）达99%，MRD阴性率（10^-5）达86%，30个月PFS率达到100%；其中48周节点的MRD阴性率（10^-4）为91%，且安全性可控，未观察到肿瘤溶解综合征或治疗相关死亡事件。由于绝大多数患者接受12个月固定疗程治疗即可达到深度MRD阴性，无需依赖个体化MRD监测调整治疗时长，因此该方案具备更广泛的人群适用性，尤其为老年、合并症多的患者提供了安全且便捷的治疗选择。

泽布替尼联合索托克拉的固定疗程方案有望重塑CLL一线治疗格局，其深度MRD清除能力与三药联合方案相当，但感染风险更低，且全部为口服给药，患者依从性更高。目前两项全球Ⅲ期头对头临床研究已完成入组，研究结果将进一步验证该方案的临床价值，有望为CLL一线治疗提供新的标准方案。

CD20单抗的治疗定位与联合方案选择

Constantine Tam教授：伊布替尼联合维奈克拉方案的胃肠道毒性较强，患者易出现恶心、腹泻等不良反应，老年患者耐受性尤为不佳。既往临床研究数据显示，该方案在老年人群中存在较高的剂量降低与停药比例，甚至出现心脏相关死亡事件，治疗耐受性差是限制其疗效发挥的核心原因。相比之下，维奈克拉联合奥妥珠单抗是一代联合方案中耐受性与疗效更均衡的选择，因此临床研究中展现出更优的PFS结果。

关于CD20单抗在当前治疗格局中的定位，CD20单抗联合BTK抑制剂可在一定程度上降低肿瘤负荷，提升MRD清除率。ELEVATE研究显示，阿可替尼联合奥妥珠单抗的PFS优于阿可替尼单药，但在del(17p)等高危亚组中未观察到显著获益。三药联合方案方面，AMPLIFY研究与CLL13研究均证实，在两药方案基础上加入CD20单抗可进一步提升PFS，但感染风险同步升高，且最终总生存期未显示出显著获益，其中部分老年患者的死亡与感染相关，尤其在新冠疫情期间该效应更为明显。

基于现有证据，临床常规不推荐三药联合方案。泽布替尼联合索托克拉的两药方案，MRD清除效率已与三药联合方案相当，且无需静脉输注，不会额外增加感染风险，是更具优势的治疗选择。对于高肿瘤负荷、存在白细胞瘀滞风险的患者，可考虑在靶向治疗前短期使用CD20单抗降低肿瘤负荷，但该策略的长期生存获益仍需更多临床研究验证。

总结

Constantine Tam教授系统梳理了CLL治疗领域的最新进展与临床决策逻辑，首先，BTK抑制剂仍是CLL一线治疗的基石，第二代BTK抑制剂凭借更优的疗效与安全性已成为临床首选，其中泽布替尼拥有最充分的长期随访与真实世界证据，在全人群中均展现出稳定的生存获益。第三代BTK抑制剂目前定位为一二代药物耐药后的补救治疗，尚不推荐一线使用。其次，固定疗程治疗是CLL未来的重要发展方向，泽布替尼联合新型BCL-2抑制剂索托克拉的方案展现出极高的MRD清除率与良好的安全性，12个月固定疗程即可实现深度缓解，有望简化临床治疗路径，覆盖更广泛的患者人群。最后，CD20单抗在当前靶向治疗时代的价值有所下降，三药联合方案因感染风险升高且无OS获益，不作为常规推荐。临床决策需充分结合患者年龄、遗传学特征、合并症情况与药物可及性，制定个体化治疗策略。未来，随着更多临床研究数据的公布，CLL的治疗模式将进一步优化，最终实现更精准、更高效、更安全的个体化治疗目标。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia