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深度对话Brad S. Kahl教授，共议靶向治疗时代B细胞恶性肿瘤的临床策略

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，B细胞恶性肿瘤的治疗领域正经历深刻而持续的变革。从传统化疗免疫治疗到分子靶向治疗的跨越，不仅显著改善了患者的生存预后，也推动了治疗理念从“终身持续用药”向“有限期精准治疗”的重要演进。以BTK抑制剂、BCL2抑制剂为代表的新型靶向药物，以及基于微小残留病动态监测指导治疗决策的策略，正在重塑慢性淋巴细胞白血病及多种淋巴瘤亚型的临床实践框架。与此同时，治疗选择的不断丰富也带来了新的临床挑战：如何为不同风险分层、不同年龄及体能状态的患者匹配最优治疗顺序？有限期治疗失败后应如何制定个体化的再治疗策略？新型靶向药物在不同病理亚型中的价值边界如何界定？

围绕当前领域内的热点议题与发展趋势，本期【肿瘤资讯】特别邀请美国华盛顿大学医学院Brad S. Kahl教授，就有限期治疗的临床实践、复发患者的再治疗决策，以及新型靶向药物的应用前景等话题分享见解。

专家简历

Prof. Brad S. Kahl

教授

华盛顿大学医学院医学教授
华盛顿大学淋巴瘤项目主任
《Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia》主编
《The Hematologist》特约编辑
ECOG 淋巴瘤委员会主席
NCI 淋巴瘤指导委员会委员

有限期治疗后复发的再治疗策略

Brad S. Kahl教授：有限期治疗后出现疾病复发或进展的患者，其后续治疗决策需建立在多维度临床评估的基础上。临床医生应系统考量患者年龄、体能状态、合并症负担，以及一线治疗所获得的缓解质量与持续时间等关键因素，在此基础上制定个体化的再治疗策略。

从患者自身条件来看，若复发时患者年龄增大、体能状态下降，或合并症增多导致耐受性降低，下一线治疗宜选择BTK抑制剂单药持续治疗，在确保疾病控制的同时兼顾安全性与耐受性。若患者仍相对年轻且体能状态良好，则可考虑两药联合方案，但具体药物组合需回溯一线治疗方案的组成，避免不必要的交叉暴露或重复用药。一线缓解持续时间是指导二线治疗选择的核心参数之一。若一线治疗后缓解持续时间较短（如不足2年），通常提示疾病可能存在早期耐药机制或侵袭性生物学行为，此时不建议重启相同的治疗方案，而应转向作用机制完全不同的二线治疗策略，以克服潜在耐药并争取更深度的治疗反应。仅当一线治疗后获得了长期高质量缓解（如5年以上），表明患者对该方案具有良好且持久的敏感性，方可审慎考虑重启相同方案。

需要指出的是，目前该领域仍缺乏充分的循证医学数据。尤其是阿可替尼联合维奈克拉等新型有限期方案治疗后进展的患者，其二线治疗选择属于全新的临床课题，现有指南和共识尚未能给出明确推荐。随着泽布替尼联合索托克拉等新一代有限期联合方案在临床中的逐步应用，类似的二线治疗决策问题将日益凸显，成为实践中不可回避的挑战。展望未来，预计未来4至5年内，随着相关临床研究的持续推进和长期随访数据的积累，将有更多高质量证据为有限期治疗后复发患者的最佳治疗顺序提供依据，从而帮助临床医生做出更为精准的决策。

BCL2抑制剂在其他B细胞淋巴瘤中的应用前景

Brad S. Kahl教授：在B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗探索中，以维奈克拉为代表的BCL2抑制剂曾在多个亚型中开展临床研究。以弥漫大B细胞淋巴瘤为例，美国研究者曾开展前瞻性临床试验，尝试在标准免疫化疗方案基础上联合维奈克拉，以期通过靶向凋亡通路与化疗的协同作用提升疗效。该研究设计纳入了预后不良的高危亚组，包括双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤患者，这两类人群对常规免疫化疗的反应率偏低、复发风险较高。然而，尽管联合方案在生存数据上呈现出一定改善趋势，但维奈克拉的加入带来了显著增高的不良事件发生率，血液学毒性、感染并发症及其他器官相关毒性的叠加，在很大程度上抵消了其带来的生存获益，整体获益风险比未能达到支持临床应用的标准。因此，截至目前，BCL2抑制剂尚无法常规纳入弥漫大B细胞淋巴瘤的标准治疗体系，其在DLBCL中的角色仍局限于临床研究范畴。

在其他惰性B细胞淋巴瘤亚型中，维奈克拉的表现并不一致。在滤泡性淋巴瘤中，维奈克拉无论是单药应用还是与抗CD20单抗联合，均未能展现出令人满意的客观缓解率或持久缓解能力，临床价值有限，因此并未成为该亚型的推荐治疗选择。在边缘区淋巴瘤中，现有循证数据较为匮乏，相关研究样本量小、随访时间短，缺乏系统性验证，其确切疗效和安全性特征尚不明确，目前无法形成有价值的临床推荐。相比之下，在华氏巨球蛋白血症这一较为罕见的淋巴浆细胞疾病中，维奈克拉则显示出一定的治疗活性，部分研究提示其可能为该人群提供一种可行的治疗选择，尽管相关证据仍属早期，需进一步积累数据加以验证。

值得关注的是，随着新一代BCL2抑制剂的研发推进，B细胞淋巴瘤的治疗格局可能出现新的变化。相较于第一代药物维奈克拉，索托克拉作为更强效的新一代BCL2抑制剂，在分子结构和药理学特性上进行了优化，具有更高的靶点亲和力和选择性，理论上能够在实现更深度的BCL2通路抑制的同时，降低脱靶效应带来的毒性负担。这一特性使其有望在多种B细胞恶性肿瘤中展现更广阔的应用前景，目前，索托克拉在多种B细胞肿瘤中的临床研究正在全球范围内开展，其结果值得持续关注。

总结

在CLL治疗领域，对于初诊伴有17p缺失或TP53突变的高危患者，先以BTK抑制剂联合BCL2抑制剂进行有限期治疗、再依据MRD结果决定是否继续BTK抑制剂维持的策略，在理论上具有合理性，相关临床研究正在开展验证。在BCL2抑制剂的应用探索方面，维奈克拉联合免疫化疗在弥漫大B细胞淋巴瘤中因毒性叠加未能达到预期获益风险比，在滤泡性淋巴瘤中亦未显示良好疗效，目前尚无法常规应用于这些亚型；而新一代BCL2抑制剂索托克拉凭借更优的药理学特性，有望在多种B细胞肿瘤中开辟新的应用空间。此外，有限期治疗后的复发管理需综合患者年龄、体能状态及一线缓解持续时间制定再治疗策略，一线缓解持续时间不足2年者通常需更换治疗路径，仅长期高质量缓解者方可审慎考虑重启原方案。总体而言，许多治疗决策问题——尤其是新型有限期方案失败后的二线选择——仍缺乏充分循证依据，未来随着更多临床研究的长期数据公布，将为最佳治疗顺序的制定提供更为坚实的证据支持。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia