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慢性淋巴细胞白血病治疗新进展与临床策略——EHA 2025中外学术访谈

07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结中聚集为特征。近年来，随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、B细胞淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂等靶向药物的不断涌现，CLL的治疗格局发生了深刻变革。在2025年欧洲血液学协会（EHA）年会上，多项CLL关键研究公布了长期随访数据，为临床治疗决策提供了新的循证依据。

本期【肿瘤资讯】特邀美国华盛顿大学医学院Brad S. Kahl教授，围绕CLL一线治疗方案选择、微小残留病（MRD）检测的临床应用、高危患者治疗策略、Richter转化处理以及BCL2抑制剂在其他B细胞淋巴瘤中的应用等热点问题进行深入梳理与探讨。

专家简历

Prof. Brad S. Kahl

教授

华盛顿大学医学院医学教授
华盛顿大学淋巴瘤项目主任
《Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia》主编
《The Hematologist》特约编辑
ECOG 淋巴瘤委员会主席
NCI 淋巴瘤指导委员会委员

MRD检测的临床应用现状与方法学选择

Brad S. Kahl教授：目前美国应用最为广泛的MRD检测方法仍是四色流式细胞术，该方法可达到10⁻⁴的检测灵敏度。此外，基于免疫球蛋白基因重排的下一代测序（NGS）方法，如clonoSEQ检测，可进一步将灵敏度提升至10⁻⁶水平。四色流式方案目前仍是临床实践中最为常用的检测手段，更高灵敏度的检测方法代表了未来的应用方向，但其检测费用与技术难度构成了较大的推广障碍。

关于治疗结束时MRD检测结果的临床指导价值，目前尚无充分数据明确达到特定MRD水平的患者后续应采取何种处理策略。现有临床研究结果尚未能清晰界定，例如MRD达到何种程度的阴性后，患者还需接受多长时间的治疗，或是否可以彻底停药。英国FLAIR研究曾比较伊布替尼2年、4年、6年不同治疗周期的疗效，结果显示多数患者的治疗周期仍被拉得很长。基于现有证据，美国临床医生在实践中真正采用MRD指导治疗时长的情况并不多见。MRD指导治疗无疑是未来的发展方向，但仍需随机对照研究提供成熟、充分的循证证据，以明确达到MRD阴性后的最佳处理策略。

高危CLL患者的治疗策略探索

Brad S. Kahl教授：对于初诊即伴有17p缺失或TP53突变的高危患者，采用先有限期联合治疗、依据MRD检测结果再以BTK抑制剂维持的策略在理论层面具有充分的合理性。其核心理念在于：充分利用新型靶向药物的协同增效作用，前期通过BTK抑制剂与BCL2抑制剂的联合方案诱导深度缓解，再借助MRD这一精准生物标志物动态评估治疗反应，进而实现“该停则停、该续则续”的个体化治疗决策。当前，相关临床研究正在积极开展，以验证这一策略的临床可行性与长期获益。

值得关注的是，美国近期启动的一项前瞻性临床研究为此提供了重要的循证探索平台。该研究设置了泽布替尼单药持续治疗组与泽布替尼联合索托克拉有限期疗程组进行头对头比较，其中有限期治疗组的患者将依据治疗过程中的微小残留病（MRD）监测结果，动态调整治疗时长——达到深度MRD阴性的患者可接受1年或2年的固定疗程后停药观察，而未达到预设MRD阈值的患者则可能延长治疗或转换维持策略。该研究设计与“先以BTK抑制剂联合BCL2抑制剂进行固定疗程诱导、再基于MRD状态决定是否继续BTK抑制剂维持”的策略高度契合，将为验证这一模式能否在确保高危患者疗效的同时实现治疗降阶梯、改善生活质量提供关键证据。

尤为重要的是，该研究在入组标准上并未将伴有17p缺失或TP53基因异常的高危患者排除在外。众所周知，这类细胞遗传学高危患者传统化疗免疫治疗预后极差，疾病进展风险高，且长期持续治疗往往伴随累积毒性及耐药隐患。若该研究取得积极结果，将为这一特定高危人群的个体化治疗决策提供高级别循证依据，有望改写临床实践指南。

此外，对于年龄较轻、体能状态良好、预期生存期较长的CLL患者群体，无论是否伴有高危遗传学异常，临床决策中往往更倾向于给予足够强效的有限期联合治疗方案。其治疗目标不仅在于短期内实现深度缓解，更着眼于通过前期的强化诱导，使患者在完成规定疗程后获得长期停药的可能性，从而在有效控制疾病的前提下，最大程度减少长期用药带来的经济负担、药物毒性累积及生活质量影响，帮助患者回归正常工作与生活状态。当然，对于初诊即伴有17p缺失或TP53突变的高危年轻患者而言，这一策略的临床价值尤为突出——若能通过前期联合治疗实现深度MRD阴性并安全停药，将显著改善其长期预后与生存质量。

当然，需要清醒认识到的是，“先有限期联合治疗、再依据MRD结果以BTK抑制剂维持”这一策略从理论构想走向临床实践，其最终实施仍有赖于高质量循证医学证据的支持。期待上述美国研究以及更多正在开展中的全球多中心临床试验能够尽快积累长期随访数据，为MRD指导下的高危CLL患者个体化有限期治疗策略提供坚实的循证基础，最终使更广泛的患者群体从中获益。

Richter转化与BTK抑制剂耐药后的选择

Brad S. Kahl教授： BTK抑制剂治疗过程中出现疾病进展时，首先需通过PET-CT评估病灶代谢活性，若标准摄取值（SUV）较高，则进一步行活检以明确是否存在Richter转化。部分患者经活检证实并非Richter转化，而是CLL本身的疾病进展，其中部分患者的CLL克隆增殖活性较一般情况更强，但尚未达到Richter转化的诊断标准。

对于确认为CLL进展且对二代BTK抑制剂产生耐药的患者，可考虑以下治疗选择，包括尝试非共价BTK抑制剂、入组BTK降解剂相关临床研究，或换用以维奈克拉为基础的治疗方案。上述方案均为合理的治疗选择。对于活检提示增殖活性增强但未达Richter转化标准的患者，通常换用以维奈克拉为基础的治疗方案。

总结

本次访谈围绕CLL治疗领域的多个核心临床问题展开了深入探讨。在MRD检测方面，四色流式细胞术仍是目前美国临床实践中最常用的检测方法，MRD指导治疗时长的策略尚需随机对照研究提供循证支持。对于伴有17p缺失或TP53突变的高危患者，有限期联合治疗联合MRD指导下的BTK抑制剂维持是具有前景的探索方向。Richter转化仍是CLL治疗中的重大挑战，R-CHOP是目前主要的化疗方案，非共价BTK抑制剂联合方案正在研究中。有随着新型药物和治疗方案的不断涌现，CLL患者有望实现长期带瘤生存，生活质量也将成为治疗决策中日益重要的考量因素。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia