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深度对话澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授——探索CLL新型联合方案与免疫治疗未来方向

07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗全面迈入无化疗时代，临床目标已从单纯的疾病控制转向更高层次的追求——全口服给药、有限疗程设计以及深度缓解的实现，正逐渐成为衡量治疗方案优劣的新标尺。在这一背景下，新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼与新一代BCL-2抑制剂索托克拉的联合方案，凭借其在早期临床研究中展现出的极高深度缓解率和可控的安全性特征，迅速崛起为CLL领域最受关注、最具变革潜力的新兴治疗策略之一。与此同时，以CAR-T细胞治疗和双特异性抗体为代表的细胞免疫治疗也在CLL领域持续拓展应用场景，从复发难治后线治疗向前线联合策略不断迈进，为不同风险分层和不同治疗阶段的患者提供了更多元化的选择空间。

本期【肿瘤资讯】特邀澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，结合2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的最新研究数据，就新型联合方案的临床前景、不同治疗策略间的优劣对比、以及免疫治疗在CLL中的精准定位与应用等热点话题进行深入的专业解读。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

两药与三药联合方案的差异与选择

Constantine Tam教授：现有临床研究显示，BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+CD20单抗的三药联合方案，可实现更高的MRD清除率，即便是TP53异常的高危患者也可获得优异的缓解深度。Ⅲ期临床研究数据显示，阿可替尼联合维奈克拉加用奥妥珠单抗的三药方案（AVO），PFS结果优于两药方案（AV），但总生存期（OS）并未展现出显著优势，甚至在部分数据中更短。

三药方案的核心局限性在于安全性层面。CD20单抗的加入会显著提升感染发生率，同时伴随输注相关不良反应，治疗相关毒性的增加会抵消部分PFS获益，最终未转化为OS优势。此外，CD20单抗的药物成本较高，也会增加患者的经济负担。感染风险的管控是三药方案临床应用的最大挑战，若缺乏完善的感染预防与管理体系，贸然使用三药方案的临床风险较高。

传统维奈克拉为基础的两药方案，治疗强度相对不足，uMRD率偏低，这也是研发新一代BCL-2抑制剂索托克拉的核心原因。泽布替尼联合索托克拉的新一代两药方案，兼具更强的治疗强度与全口服的安全性优势，既避免了输注相关不良反应与感染风险的升高，又实现了超越传统三药方案的缓解深度。目前两项全球Ⅲ期临床研究正在对该方案进行头对头验证：一项为泽布替尼联合索托克拉对比维奈克拉联合奥妥珠单抗，目前已完成患者入组，最终结果待公布；另一项为泽布替尼联合索托克拉对比阿可替尼联合维奈克拉，入组工作即将完成，前期数据有望近期公布。

从现有MRD清除率数据推测，泽布替尼联合索托克拉有望成为长期疗效最优的联合治疗方案，未来极有可能改变CLL的一线治疗格局。若该方案最终获批并得到临床验证，12个周期的固定疗程治疗有望为患者带来约8年的中位PFS，使患者的预期寿命接近健康人群，多数患者或无需接受二线治疗。该方案的普及也将推动CLL真正进入“短疗程、深缓解、长生存”的治疗新阶段。

临床选择中，对于年轻、身体状态好、感染风险低的高危患者，可在充分评估后考虑三药方案以追求最快的深度缓解；对于老年、合并症多、感染风险高的患者，全口服的新一代两药方案是更优的平衡选择。

CAR-T治疗在CLL中的应用挑战

Constantine Tam教授：CAR-T治疗在CLL领域具备理论上的治愈潜力。早在2013年前后，就有研究采用CD19 CAR-T治疗3例CLL患者并实现治愈，该研究发表于《新英格兰医学杂志》，早于CAR-T在弥漫大B细胞淋巴瘤中的广泛应用，证实了该疗法可为CLL患者带来治愈可能。

但目前CLL领域的CAR-T临床研究结果整体不及预期，CAR-T多作为末线挽救治疗方案应用。该类患者通常既往接受过多线治疗，自身T细胞功能严重受损，在此基础上制备的CAR-T细胞功能也会大打折扣，是导致疗效不佳的核心原因。现有数据提示，若在疾病更早阶段应用CAR-T治疗，患者T细胞功能状态更好，治疗效果有望显著提升。

从卫生经济学角度，目前CLL已有口服靶向药物可实现长期疾病控制，且治疗成本远低于CAR-T治疗，因此CAR-T尚未进入一线治疗的推荐范畴。双抗类药物在复发难治CLL患者中也展现出较好的客观缓解率，但同样多用于后线治疗。总体而言，细胞免疫治疗在CLL治疗中具备一席之地，但最佳应用时机仍需进一步探索。

针对抗原逃逸的问题，CLL细胞的CD19、CD20等抗原表达水平确实低于大B细胞淋巴瘤，但目前临床并未观察到CD19CAR-T因抗原逃逸导致治疗失败的明确案例，CLLCAR-T疗效不佳的核心原因仍为患者自身T细胞功能缺陷，而非抗原逃逸。未来通过优化T细胞采集时机、联合靶向药物改善T细胞功能，有望进一步提升细胞免疫治疗在CLL领域的疗效。

Richter转化后的维持治疗策略

Constantine Tam教授：目前尚无循证医学证据支持Richter转化患者缓解后继续使用BTK抑制剂维持治疗，但临床实践中通常会给予一段时间的BTK抑制剂持续治疗。该策略的核心逻辑在于，Richter转化的发生根源在于CLL细胞克隆的演变，化疗联合靶向方案可清除转化的恶性细胞，但仍需持续药物控制残留的CLL细胞克隆，降低再次发生转化的风险。

Richter转化的发生概率与体内CLL细胞的负荷与克隆稳定性直接相关，持续的BTK抑制剂治疗可将CLL细胞控制在较低水平，减少克隆演变的概率，从而降低二次转化的风险。该治疗策略主要基于临床经验推导，尚缺乏大样本前瞻性研究数据的验证。未来需开展针对性的临床研究，明确维持治疗的最优时长与获益人群，进一步规范Richter转化后的全程管理。

总结

泽布替尼联合索托克拉的全口服新一代两药方案，凭借优异的缓解深度与突出的安全性优势，包括更低的房颤和出血风险，有望成为未来CLL一线治疗的主流选择，两项正在开展中的全球Ⅲ期研究结果将为其正式纳入临床指南提供关键依据。三药联合方案虽可进一步提升缓解深度，但伴随的感染风险升高在一定程度上限制了其广泛应用，临床需根据患者年龄、合并症及免疫功能状态进行个体化选择。CAR-T等细胞免疫治疗在CLL中已展现出令人振奋的治愈潜力，但目前应用仍主要局限于多线治疗失败后的复发难治患者，如何将其前移至更早治疗线并优化T细胞功能是未来的核心探索方向。此外，Richter转化后的BTK抑制剂维持治疗在控制疾病进展方面具备临床合理性，但其最佳用药时长及整合模式仍需更多循证证据支持。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia