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聚焦CLL治疗策略选择与MRD临床价值——专访澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授

07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是成人最常见的成熟B细胞淋巴增殖性疾病之一，其发病率随年龄增长而升高，严重威胁中老年患者的长期生存与生活质量。过去十年间，CLL的治疗版图经历了颠覆性重塑，从以氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）为代表的传统免疫化疗时代，到布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂等靶向药物相继问世并持续迭代，治疗策略已从"以方案为中心"逐步转向"以患者生物学特征为导向"的精准个体化模式。这一变革不仅显著延长了患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），更在安全性与生活质量层面带来了质的飞跃，使CLL逐步向"慢病化"管理迈进。

在刚刚落幕的2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上，CLL领域再度迎来多项重磅研究数据的集中释放。从高危患者（如伴TP53突变、del(17p)或复杂核型）的一线治疗策略优化，到固定疗程方案的疗效与安全性再验证，再到微小残留病（MRD）状态指导下的治疗决策与停药时机探索，多项关键证据为临床实践提供了新的决策依据，也引发了学界对CLL"治愈"路径的更深思考。

基于此，本期【肿瘤资讯】特邀澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，结合本次EHA最新数据与临床实践经验，对CLL关键治疗策略问题进行深度梳理与解读。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

TP53异常患者的治疗方案选择

Constantine Tam教授：目前国际主流指南均推荐TP53异常的CLL患者接受BTK抑制剂持续治疗。循证数据显示，BTK抑制剂持续治疗可为该类患者带来6~7年的中位无进展生存期（PFS），相比维奈克拉联合奥妥珠单抗、伊布替尼联合维奈克拉等固定疗程方案约4年的中位PFS，可延长约2年的疾病控制时间。核心考量在于治疗失败后的后续治疗空间。BTK抑制剂持续治疗一旦出现耐药突变导致疾病进展，同靶点药物的再挑战通常难以获益，需更换其他作用机制的治疗方案；而固定疗程方案无论采用VO还是IV模式，疾病进展后仍可考虑原方案再挑战，患者仍有重启相同治疗的机会。从该角度出发，固定疗程两药联合方案用于TP53异常患者具备合理性，尽管初始PFS相对更短，但可为患者保留后续治疗选择，临床决策中需与患者充分沟通该利弊特征。

若选择固定疗程方案治疗TP53异常患者，实现MRD阴性具有至关重要的临床意义。既往阿可替尼联合维奈克拉的研究中，该类患者的MRD清除率并不理想，因此临床在此基础上进一步探索三药联合方案，或将BCL-2抑制剂升级为索托克拉、将BTK抑制剂升级为泽布替尼，核心目标均为更快实现深度MRD转阴，提升高危患者的长期疾病控制。现有研究数据提示，更强效的BTK抑制剂与新一代BCL-2抑制剂的组合，有望克服TP53异常带来的不良预后影响，为高危患者带来更持久的缓解深度。

MRD的临床意义与停药时机

Constantine Tam教授：MRD是预测CLL患者长期治疗结局的核心预后指标，在固定疗程治疗模式下，基于MRD状态指导治疗周期调整是最合理的临床策略。若无MRD检测作为指导，临床很容易出现过度治疗或治疗不足的问题，无法实现个体化的精准治疗。

该策略的实施前提是具备稳定、标准化的MRD检测流程与技术平台。从实际临床落地角度，全球多数国家和地区尚无法实现全场景的MRD精准检测，以澳大利亚为例，并非所有医疗机构都配备符合要求的检测设备，因此医保政策框架下的固定疗程治疗通常最多设置12个周期，超出周期则无法继续开具相关治疗。

英国FLAIR研究为MRD指导下的治疗策略提供了关键循证支持。该研究采用伊布替尼联合维奈克拉方案，整体治疗周期设定为患者达到不可检测MRD（uMRD）所需时间的两倍；若患者3个月即可达到uMRD，总治疗周期仅为6个月，若需3年达到uMRD，总治疗周期则延长至6年。该研究是目前CLL领域治疗结果最优的研究之一，充分印证了MRD指导下个体化治疗的价值。

关于MRD的检测深度，目前仍需更多研究探索最优阈值，即采用10^-4、10^-5还是10^-6的检测标准更具临床价值。从现有证据来看，更深层次的MRD阴性通常对应更持久的长期缓解，但检测成本与技术难度也同步提升，需结合医疗资源与患者个体情况综合选择。

BTK经治患者转换有限疗程的影响

Constantine Tam教授：现有临床数据显示，既往BTK抑制剂的治疗时长，对后续联合BCL-2抑制剂的有限疗程治疗效果无显著影响。现有固定疗程的核心研究入组人群多为既往未接受过BTK抑制剂治疗的初治患者，但真实世界中部分长期接受BTK抑制剂治疗的患者，在加用BCL-2抑制剂后仍可实现更深程度的MRD缓解。

美国MD安德森癌症中心的小型研究数据显示，长期接受BTK抑制剂治疗的患者，加用维奈克拉后仍可进一步提升MRD阴性率，并未观察到前序治疗时长对缓解深度的明显负面影响。该结果提示，BTK抑制剂的长期暴露不会诱导BCL-2通路的交叉耐药，两类药物的联合作用机制不受前期单药治疗的干扰，为临床中经治患者的方案转换提供了循证依据。这一发现对于已长期服药、希望追求深度缓解并进入无治疗间歇期的患者尤为重要，未来仍需更大样本量的前瞻性研究来明确最佳转换时机与MRD指导下的个体化停药标准。

总结

总体而言，BTK抑制剂持续治疗仍是TP53异常高危CLL患者的标准推荐，其在该人群中展现出可靠的长期疾病控制与生存获益；固定疗程方案则凭借“治疗-停药-再挑战”的独特模式，为希望获得无治疗间歇、减轻长期用药负担的患者提供了充分沟通后的合理替代选择。在这一策略中，MRD是指导个体化治疗的核心指标，基于MRD状态动态调整治疗周期可在保证疗效的同时优化治疗强度，实现疗效与负担的最优平衡，FLAIR研究的成功为该适应性治疗策略提供了关键循证支持。此外，对于长期接受BTK抑制剂治疗的患者，若因生活质量需求或个人意愿希望转换方案，现有证据表明其转换为联合有限疗程具备可行性，前序治疗时长并不会显著影响联合治疗的缓解深度，临床可根据患者实际情况灵活调整治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia