首页 > 文章详情

Constantine Tam教授：CLL高危遗传学分层与固定疗程时代MRD监测的临床价值

07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的成熟B细胞淋巴增殖性疾病之一，近年来随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的不断问世与临床应用，CLL的治疗格局已发生根本性转变，从传统免疫化疗时代逐步迈入精准靶向治疗时代。随着BCL-2抑制剂联合CD20单抗、BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂等固定疗程方案的探索不断深入，“有限周期治疗”逐渐成为临床重要的治疗选择，在提升患者治疗便利性与生活质量的同时，也对精准预后分层、疗效动态评估提出了更高要求。细胞遗传学异常作为CLL最重要的预后分层依据，尤其是TP53突变/17p缺失等高危标志物，始终是影响治疗方案选择与患者生存结局的核心因素；而微小残留病（MRD）作为深度缓解的评价指标，其在固定疗程时代的指导价值、检测标准与临床应用策略也成为领域内的研究热点。

针对上述临床关注的核心问题，本期【肿瘤资讯】特别邀请澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，结合前沿研究数据与临床实践经验，围绕CLL高危遗传学因素的精细化分层、不同风险人群的固定疗程方案适配性，以及MRD监测的临床价值与探索方向进行深度解读，为优化CLL个体化诊疗策略提供了专业视角。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

TP53突变相关高危因素分层

Constantine Tam教授：针对高危预后因素的分层问题，在固定疗程方案广泛应用的当下，细胞遗传学风险分层的临床价值愈发凸显。对于携带TP53突变的患者，采用BCL-2抑制剂联合CD20单抗、BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂等固定疗程方案治疗，无进展生存期约为4年，疗效显著差于非高危患者，优势在于疾病进展后可重启相同方案再次治疗。现有欧洲团队的研究针对TP53相关高危遗传学因素进行了深入分析，涵盖变异等位基因频率的分层探索。绝大多数TP53突变为致病性突变，少数为相对静默的突变类型，临床需对具体突变位点进行区分。总体而言，变异等位基因频率值越高，患者预后越差。若突变与17p缺失同时存在，预后显著差于单一缺失或单一突变的患者，仅携带TP53单一异常的患者预后也存在分层差异。其他风险因素方面，复杂核型即存在5种及以上细胞遗传学异常的患者，预后风险与TP53突变接近；11q缺失目前已不再被归为高危因素；免疫球蛋白重链可变区未突变仍属于高危因素范畴。

固定疗程方案的人群细分MRD监测的临床价值

Constantine Tam教授：针对免疫球蛋白重链可变区未突变患者接受固定疗程治疗的适配性问题，现有多项研究证实，BTK抑制剂持续治疗可较好地克服免疫球蛋白重链可变区未突变的不良预后影响。SEQUOIA研究数据显示，免疫球蛋白重链可变区突变患者接受泽布替尼治疗的结局极佳，免疫球蛋白重链可变区未突变患者的治疗结果同样优异，仅较突变组略有差异，提示泽布替尼可有效克服该高危因素。临床中并非所有患者都必须选择BTK抑制剂持续治疗，固定疗程方案具备独特的临床价值。持续治疗模式下，疾病进展后多伴随耐药突变，无法重启相同方案治疗；而固定疗程治疗后若出现复发，可考虑再次挑战原方案，这是固定疗程的核心优势之一。现有研究证实，免疫球蛋白重链可变区未突变患者接受伊布替尼联合维奈克拉或维奈克拉联合奥妥珠单抗方案治疗，可获得4至5年的无进展生存期，疾病进展后仍可重启相同方案，因此该类人群并非完全不适合有限期治疗方案，且临床中部分患者对固定疗程存在明确治疗意愿。维奈克拉联合CD20单抗、BTK抑制剂联合维奈克拉两类方案，疗效均受免疫球蛋白重链可变区突变状态影响。BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂方案可使患者更快达到MRD阴性，但复发速度也相对更快，该方案下MRD的预后参考价值相对有限。

针对17p缺失/TP53突变的高危人群，泽布替尼治疗的6年无进展生存期可达64%，疗效优异但仍未达到理想状态。MRD指导下的治疗策略是该人群的重要探索方向，现有基于维奈克拉的MRD指导治疗方案，是目前所有CLL治疗策略中MRD深度最优的方案之一。FLAIR研究采用了MRD指导的治疗模式，即患者达到不可检测微小残留病后，继续接受两倍于转阴时间的巩固治疗。例如患者花费1年达到不可检测微小残留病，则继续维持治疗2年；若花费3年达到不可检测微小残留病，则需继续治疗6年，核心目标是维持深度缓解状态。若采用MRD5、MRD6等更高灵敏度的检测标准，患者达到深度缓解的时间更长，对应的维持治疗周期也会进一步延长。基于MRD的治疗调整可帮助患者获得更深、更持久的缓解，但也会带来治疗成本的急剧上升，同时毒性累积也是不可忽视的问题。采用二代测序技术检测不可检测微小残留病，未来需进一步关注MRD5、MRD6水平的临床价值。现有观点认为，两倍于转阴时间的巩固治疗并非所有患者的必需选择，临床可根据缓解深度适当缩短治疗周期。例如索托克拉联合泽布替尼方案可快速实现MRD4转阴，可采用短期联合治疗快速达到深度缓解，疾病进展后再尝试重启治疗。

关于MRD检测的标本类型，既往研究结论显示，仅采用外周血MRD4水平评估疗效，不足以完全替代骨髓检测。随着检测灵敏度提升至MRD5、MRD6水平，外周血与骨髓检测的一致性将进一步提升，未来有望通过外周血监测减少骨髓穿刺的频次，提升患者随访的依从性。

总结

Constantine Tam教授围绕慢性淋巴细胞白血病的高危预后分层、固定疗程方案人群适配及MRD监测的临床应用三大核心方向展开专业解读。他提出，TP53突变相关高危因素需结合变异等位基因频率、突变位点及17p缺失共患情况进行精细化分层，不同分层患者预后差异显著；同时明确了复杂核型的高危定位，更新了11q缺失、免疫球蛋白重链可变区未突变等标志物的风险层级。在治疗策略上，免疫球蛋白重链可变区未突变并非固定疗程方案的绝对禁忌，该类方案可带来明确生存获益，且疾病进展后可重启原方案，是其相较于持续治疗的核心优势。此外，MRD指导的个体化治疗是提升高危人群疗效的重要探索路径，临床需平衡缓解深度、治疗周期与毒性累积、治疗成本；随着检测灵敏度不断提升，外周血MRD检测的应用价值逐步提高，未来有望优化患者的长期随访模式，进一步改善患者生存预后。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia