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Constantine Tam教授：慢性淋巴细胞白血病靶向治疗的前沿思辨

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，其疾病进程呈现高度异质性，患者临床表现从长期无需治疗的稳定状态到快速进展的侵袭性病程不等，这种生物学行为的多样性对临床决策提出了持续挑战。近二十年来，CLL的治疗模式经历了从传统化疗到免疫化疗，再到以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为代表的靶向治疗时代的颠覆性变革，患者的生存结局与生活质量因此获得了前所未有的显著提升。

当前，CLL治疗领域已逐步形成两大主流策略——以BTK抑制剂为代表的持续治疗模式，以及以BCL-2抑制剂维奈克拉为基础的固定疗程治疗模式。这两种策略在疗效、安全性、治疗持续时间及患者生活质量等方面各具优势，其临床选择不仅取决于患者的分子生物学特征，更涉及对长期治疗耐受性、耐药风险及生活质量的综合考量。与此同时，高危患者的精准分层管理、微小残留病（MRD）指导下的个体化治疗策略优化、以及新一代药物在不同临床场景中的合理排兵布阵等问题，仍是当前血液学界关注的核心议题与争论焦点。

基于此，本期【肿瘤资讯】特别邀请澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，结合2026年欧洲血液学协会（EHA）年会公布的最新临床研究进展与真实世界数据，围绕CLL靶向治疗领域的核心临床争议、前沿治疗策略及未来发展方向进行深度解读，旨在为中国临床医生的日常实践提供具有参考价值的国际视角与决策依据。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

临床实践中的BTK抑制剂剂量优化

Constantine Tam教授：上述问题均具备重要的临床实践指导意义。现有MD安德森癌症中心开展的一项小型研究，针对达到缓解后的患者实施BTK抑制剂剂量下调，探索剂量降低是否可维持同等有效性。该研究未设置对照组，因此难以获得确切结论，但总体数据显示，患者达到缓解后降低剂量，未对疗效产生显著负面影响。从系统性治疗的角度分析，淋巴结与骨髓内的药物暴露浓度是疗效的核心保障，剂量降低可能导致药物在骨髓、淋巴结等肿瘤微环境中的浓度不足。在泽布替尼与伊布替尼的头对头研究中，两者无进展生存期的显著差异，核心原因在于泽布替尼的血药浓度更高，药物体内暴露更充分。因此，长期剂量降低可能导致治疗强度不足，从长远角度看或影响患者生存结局，增加疾病早期复发风险，该推测目前尚无循证医学证据证实。临床实践中，剂量降低多为被动处理措施，即因不良反应不耐受而调整剂量。现有临床经验显示，即便85岁至90岁的高龄患者，多数可耐受足剂量泽布替尼治疗，且患者本身对减剂量后的疗效维持存在顾虑。针对轻度淤青、皮下出血或低级别房扑房颤等不良反应，可在短期内实施剂量下调，待不良反应得到有效控制后，需尽快恢复足剂量治疗。

BTK抑制剂排兵布阵与联合方案的疗程界定

Constantine Tam教授：共价BTK抑制剂耐药后的治疗选择，需结合患者的耐药克隆类型决定。非共价BTK抑制剂本身存在特定的不良反应谱，且对部分BTK激酶域突变的克服效果有限。患者疾病进展时，多伴随耐药突变出现，如BTK C481位点、PLCγ2位点等突变，不同突变类型直接影响后线治疗方案的选择。BTK降解剂是后线治疗的重要发展方向，可克服绝大多数BTK抑制剂耐药突变。传统BTK抑制剂需与激酶结合口袋结合发挥作用，而降解剂可与BTK蛋白的任意位点结合，仅需识别BTK蛋白即可发挥作用，应用范围更广，有望突破激酶结合域的限制。就当前临床实践而言，共价BTK抑制剂耐药的患者，可尝试非共价BTK抑制剂治疗，该方案为当前临床可及选择；符合条件的患者，也可通过临床试验接受BTK降解剂治疗。

关于联合方案的治疗时长，目前尚无统一的标准答案。FLAIR研究提供的参考策略为，达到不可检测MRD后继续接受两倍时长的巩固治疗。部分患者仅需3个月即可达到10-4灵敏度下MRD不可检测（MRD4）水平，后续仅需6个月维持治疗；部分患者可能需要3年才能达到MRD4，对应需6年的治疗周期，其中必然存在部分患者接受了过度治疗。并非所有患者都需要接受两倍于转阴阴时间的维持治疗，部分患者的治疗周期可显著缩短。达到MRD5或MRD6深度缓解的患者，接受两倍时长的巩固治疗存在过度治疗的可能，达到该深度缓解的患者，可在更短的时间节点考虑停药。不同地区的临床实践存在差异，例如澳洲临床中该类联合方案最多开具12个周期的治疗。在医疗资源有限的地区，非常推荐采用MRD指导的治疗策略，可检测MRD6水平的缓解深度，若患者达到MRD6阴性，可更早停药，在保证疗效的同时降低治疗成本与毒性累积。

总结

当前CLL的治疗已进入精准化、个体化的全新阶段，靶向药物的迭代与联合方案的探索，为临床提供了丰富的治疗选择。在持续治疗领域，新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借长期随访的扎实证据，证实了其在全人群中的优异疗效与安全性，无论是高龄患者、合并症患者还是携带17p缺失等高危因素的患者，均可获得稳定的生存获益，多项大样本真实世界研究进一步验证了其临床价值。固定疗程治疗为患者提供了停药可能，是领域内的重要发展方向。其中泽布替尼联合索托克拉的双口服方案，展现出极高的不可检测微小残留病转阴率与可控的安全性，相关全球三期临床研究正在推进，有望重塑固定疗程的治疗格局。MRD指导下的个体化治疗，是平衡疗效、治疗时长与安全性的核心策略，更高灵敏度的MRD检测将为停药时机的选择提供更精准的依据。对于高危患者，BTK抑制剂持续治疗仍是当前的标准推荐，未来随着联合方案与MRD指导策略的成熟，有限疗程治疗有望为该人群提供更优的治疗选择。整体而言，CLL治疗的目标已从延长生存逐步向深度缓解、有限疗程、提升生活质量迈进，更多来自中国的研究与创新药物将持续推动全球CLL诊疗水平的提升。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia