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对话Paolo Ghia教授：聚焦慢性淋巴细胞白血病诊疗前沿，解析EHA最新进展下的治疗策略优化与未来方向

07月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，过去十余年间，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂等靶向药物的出现，彻底改写了CLL的治疗模式，显著延长了患者的总生存期。在2026年欧洲血液学年会（EHA）上，CLL领域多项重磅研究公布了长期随访数据，同时新一代靶向药物、联合治疗方案的早期结果也相继披露，为临床治疗决策提供了更多循证依据。本期【肿瘤资讯】特别邀请意大利米兰圣拉斐尔医疗中心Paolo Ghia教授，结合EHA会议最新公布的研究数据，针对CLL一线与复发难治阶段的治疗策略、有限期治疗的临床应用、耐药后的方案选择以及细胞治疗的地位等临床核心问题，进行专业解读与经验分享。

复发难治CLL的药物选择与耐药管理

Paolo Ghia教授：对于此类CLL后线治疗中的前沿问题，目前尚无完全明确的标准答案。对于存在BTK突变、对共价BTK抑制剂产生耐药的患者，不建议尝试另一款共价BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案。索托克拉作为新一代BCL-2抑制剂本身具备抗肿瘤活性，但该联合方案能否克服BTK耐药突变，目前尚无循证医学证据支持。早在十余年之前，学界便存在相关假说，认为BTK抑制剂耐药的患者接受一段时间BCL-2抑制剂治疗后，再次启用BTK抑制剂仍可获得缓解，但该观点至今仍未得到临床研究数据的证实。轮换不同作用机制的治疗药物理论上可能为患者带来一定获益，该方向仍需更多临床研究进一步探索。在欧洲的临床实践中，并不会对所有CLL患者常规开展耐药突变检测。部分医疗中心具备相应检测能力，但尚未形成基于突变状态调整后线治疗方案的标准诊疗路径。不同耐药突变对各类BTK抑制剂的影响差异，目前在人体中的研究数据仍不够充分。需要明确的是，BTK降解剂同样存在复发与耐药的可能，并非一劳永逸的治疗方案。也正因如此，目前BTK降解剂除了在多线治疗后人群中探索应用外，也在向一线治疗推进，同时有限期疗程方案在一线治疗中的应用也愈发广泛，核心目标均为尽可能延迟甚至避免耐药突变的出现。固定疗程的联合治疗方案，是未来CLL治疗的重要发展方向，在复发难治阶段，对于更容易出现耐药突变的患者，固定疗程的两药联合方案可能是更优的探索方向。

高危人群的细胞治疗与移植策略

Paolo Ghia教授：CAR-T细胞治疗在CLL中的应用价值目前仍未形成定论。既往多项临床研究的结果并不理想，已在美国获批的相关CAR-T产品，关键研究中显示的完全缓解（CR）率仅约19%，未达到临床预期。近年真实世界研究数据显示，CAR-T细胞治疗在CLL人群中的实际有效性高于临床研究结果，CR率可达到50%左右，相关结果在2024年美国血液学会（ASH）年会上已有披露。目前已有临床研究探索CAR-T细胞治疗与BTK抑制剂的联合应用，以提升治疗的安全性与有效性。体外研究数据显示，BTK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合可提升治疗效果，来那度胺与CAR-T细胞治疗联合同样具有增效潜力，但相关结论尚缺乏充足的临床数据证实。针对Richter转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者，欧洲血液学会的相关真实世界研究数据显示，接受临床医生选择的治疗方案后，约50%的患者可达到CR，该缓解率已处于较高水平。在临床决策中，异基因造血干细胞移植与CAR-T细胞治疗通常会被放在后线位置，优先尝试其他药物治疗方案后再行考虑。对于年轻、多线治疗后早期复发、对BTK抑制剂缓解持续时间较短的难治性患者，即使后续应用BCL-2抑制剂，缓解持续时间也相对有限，此类患者仍可考虑异基因造血干细胞移植。随着各类靶向新药的不断涌现，CLL患者的生存时间已得到显著延长，但对于年轻的难治性患者而言，现有药物仍难以支撑长达数十年的疾病控制，异基因造血干细胞移植仍是可选项之一，只是临床决策需要更为审慎。

有限期治疗的适用人群与方案选择

Paolo Ghia教授：从药物可及性角度出发，目前尚无三药联合的有限期方案获批，临床中暂无三药方案可供常规选择。对于存在17p缺失的患者，持续BTK抑制剂治疗仍是首选的一线治疗方案。对于年轻患者，可在充分沟通的前提下，探索有限期治疗的可能性。目前有限期治疗的长期随访数据仍不充足，但早期疗效数据与持续BTK抑制剂治疗较为接近，尝试该方案并不会带来过高的治疗风险。对于存在TP53异常的患者，是最容易出现耐药克隆的人群，也是有限期治疗需要重点关注的群体。在两药与三药方案的选择上，BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的两药方案，已展现出较好的缓解深度与缓解持续时间。在两药基础上联合CD20单抗的三药方案，是目前唯一获批的三药有限期方案，但CD20单抗的加入会带来额外的治疗风险，包括感染风险升高、第二原发肿瘤风险升高等，需要临床格外关注。对于年轻患者，感染风险相对较低，可在充分评估后尝试三药联合方案。目前尚无头对头研究直接对比两药与三药有限期方案的疗效差异，现有证据并不支持常规优先选择三药联合方案。

基于微小残留病（MRD）指导的个体化治疗，目前尚未进入常规临床应用，该策略对于TP53异常的患者极具临床价值。对于高危患者，仅实现短期MRD阴性并不足够，可能需要维持更长时间的深度缓解，未来的相关研究需要更长期的随访数据验证该策略的价值。针对年轻低危患者的治疗，在新型靶向药物可及的前提下，已无理由继续使用FCR方案。若受限于药物可及性等经济因素，仍需应用免疫化疗，BTK抑制剂联合免疫化疗的固定疗程方案具备可行性。对于年轻患者，终身服药并非理想的治疗选择，连续数十年服用BTK抑制剂，无论从耐受性还是治疗成本角度，均存在较大挑战。同时需要注意的是，FCR方案存在诱发骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的风险，临床应用需十分谨慎，避免出现CLL得到控制却继发第二肿瘤的情况。

总结

整体而言，CLL的治疗格局正处于快速迭代的阶段，治疗策略从传统免疫化疗，到靶向药物持续治疗，再到如今的有限期联合治疗，始终朝着提升缓解深度、减少长期用药不良反应、克服耐药、改善患者生存质量的方向发展。共价BTK抑制剂仍是CLL治疗的基石药物，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，通过长期随访数据证实了持续治疗的长期生存获益，且不受免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态等高危因素的影响。以维奈克拉、索托克拉为代表的BCL-2抑制剂，与BTK抑制剂的联合有限期方案，可实现深度的不可检测微小残留病（uMRD），为患者带来停药可能，是未来一线治疗的重要发展方向。在复发难治阶段，非共价BTK抑制剂、BTK降解剂等新一代药物，为多线耐药的患者提供了新的治疗选择，联合治疗方案也在不断优化疗效。CAR-T细胞治疗、异基因造血干细胞移植等细胞治疗手段，仍是多线治疗失败后患者的重要后线选择。临床治疗决策需结合患者的细胞遗传学特征、分子生物学特征、年龄、合并症、感染史、治疗便利性以及药物相互作用等多方面因素，进行个体化的方案选择。随着更多中国原研的靶向药物走向国际舞台，全球CLL患者的治疗选择将进一步丰富，最终推动整体诊疗水平的持续提升。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia