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Constantine Tam教授：从循证到实践，解码慢性淋巴细胞白血病靶向治疗新进展

07月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的成熟B细胞淋巴增殖性疾病之一。过去十余年间，CLL的治疗模式经历了从纯化疗、免疫化疗到靶向治疗的迭代，其中BTK抑制剂的出现极大改善了患者的生存预后。2026年欧洲血液学年会（EHA）公布了多项CLL领域的关键研究更新，涵盖随机对照试验长期随访数据、大样本真实世界证据以及新型固定疗程联合方案探索等核心方向。本期【肿瘤资讯】特邀澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，结合本次EHA的重磅研究结果，围绕CLL临床诊疗中的策略选择、高危人群管理、安全性管控及未来治疗趋势等核心问题进行专业解读。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

高危CLL患者的联合治疗策略

Constantine Tam教授：伴TP53异常的CLL患者接受有限期治疗的疗效表现并不理想。维奈克拉联合奥妥珠单抗方案的4年中位无进展生存期（PFS），与伊布替尼联合维奈克拉方案的结果相近，均未展现出显著优势。针对持续BTK抑制剂治疗基础上联合奥妥珠单抗的策略，ELEVATE-TN研究的17p缺失亚组数据显示，阿可替尼单药与阿可替尼联合奥妥珠单抗的最终疗效无显著差异，提示奥妥珠单抗的加入未能在BTK抑制剂单药基础上带来额外获益。BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案则存在潜在获益空间。现有以微小残留病（MRD）为导向的治疗研究，包括丹娜法伯癌症研究院开展的阿可替尼联合维奈克拉相关研究，均显示该联合模式可改善TP53异常患者的治疗结局。若BCL-2抑制剂可及，可考虑在持续BTK抑制剂治疗的基础上联合BCL-2抑制剂，但需采用MRD指导的个体化治疗模式，而非固定的有限期疗程。此外，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂与CD20单抗的三药联合方案也处于探索阶段，多项研究均纳入了17p缺失的患者人群。现有数据提示三药联合或可实现更深的MRD清除，其最终疗效与安全性仍需进一步研究验证。针对IGHV未突变的患者，其预后水平处于中等区间，差于IGHV突变患者，但优于TP53突变患者。采用BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂方案治疗时，IGHV未突变患者的MRD转阴速度更快，但复发时间也相对更早；IGHV突变患者达到不可检测MRD的时间更长，但缓解持续时间更久。整体而言，BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的方案未在该人群中展现出相较于持续BTK抑制剂治疗的显著获益。若患者倾向于有限期治疗，可选择BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的两药方案，并以MRD结果作为治疗调整的依据，同时需做好长期监测与复发后再治疗的准备。

老年CLL患者的治疗选择与安全性管理

Constantine Tam教授：治疗方案的选择需结合患者年龄、合并症情况及随访条件综合判断。对于老年、合并多种基础疾病、随访难度较高的患者，持续BTK抑制剂治疗是操作更简便、疗效更稳定的临床选择。持续治疗的核心安全性风险为心血管累积毒性。一代BTK抑制剂伊布替尼的房颤、房扑及室性心律失常风险较高，泽布替尼等新一代BTK抑制剂的心血管安全性显著更优，因此老年患者的持续治疗优先推荐二代BTK抑制剂。用药期间需密切监测高血压风险，同时关注药物相互作用。阿可替尼与质子泵抑制剂、抗真菌药物存在明确相互作用，泽布替尼的药物相互作用更少，临床应用更为简便。有限期治疗的耐受性则与方案组成密切相关。CLL14研究的10年长期随访数据显示，维奈克拉联合奥妥珠单抗方案在体能状态良好与体能状态不佳的患者中，耐受性与PFS结果均相近，整体安全性良好。伊布替尼联合维奈克拉方案在老年体能不佳患者中的应用难度显著更高，GLOW研究数据显示，该人群的MRD清除率低于体能良好患者，且存在约5%的心血管相关死亡率，高心血管风险患者难以耐受该方案。阿可替尼联合维奈克拉方案的安全性相对更优，但MRD清除率同样偏低。针对老年患者的剂量调整问题，不推荐仅因年龄因素直接减低BTK抑制剂剂量。新一代BTK抑制剂的整体耐受性良好，绝大多数老年患者可耐受足剂量治疗，仅在合并特殊基础疾病时可考虑剂量调整。对于轻度出血、皮下淤青等不良反应，无需特殊干预；若淤青程度较重，剂量减低可改善相关症状。

新型联合方案前景与MRD指导的临床实践

Constantine Tam教授：泽布替尼联合索托克拉是当前极具潜力的全口服固定疗程方案。两类药物分别为BTK抑制剂与BCL-2抑制剂中的最优选择，强强联合可同时实现深度缓解与可靠的安全性。现有研究数据显示，该联合方案的外周血uMRD4阴性率可达99%，uMRD5阴性率可达86%，30个月PFS率为100%，显著优于现有其他固定疗程方案。同时该方案无输注相关不良反应，未观察到肿瘤溶解综合征发生，整体安全性可控。目前两项全球III期头对头研究正在开展，分别对比该方案与维奈克拉联合奥妥珠单抗、阿可替尼联合维奈克拉的疗效与安全性，研究结果有望确立该方案的标准治疗地位。针对高危患者MRD阴性后的停药策略，SEQUOIA研究D队列数据显示，泽布替尼联合维奈克拉治疗后达到MRD阴性的患者，继续接受泽布替尼单药维持可获得良好的长期结局。对于TP53突变的高危患者，若同时停用两类药物，复发速度会快于TP53野生型患者，中位PFS约为4年；但此类患者复发后无耐药突变，可采用原方案再挑战并再次获得缓解。若患者经济条件允许，MRD转阴后推荐持续使用BTK抑制剂单药维持；若存在经济限制，也可考虑停药后密切监测，复发后再重启原方案治疗。MRD监测与再挑战时机方面，临床试验外不推荐仅依据MRD转阳启动再挑战治疗。患者出现临床复发后可先密切监测，无需等待达到与一线治疗完全相同的治疗指征。若患者出现血象异常、频繁感染等明确临床进展表现，即可启动再挑战治疗。有限期治疗后缓解持续时间超过2年的患者，符合再挑战的定义；BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的耐药突变发生率极低，绝大多数患者可通过再挑战再次获得缓解。

总结

本次访谈围绕2026 EHA公布的CLL最新研究数据，从高危人群管理、老年患者治疗、新型方案探索三个核心维度梳理了当前CLL靶向治疗的进展与临床实践方向。循证研究与真实世界证据共同证实，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在疗效与安全性上均优于一代药物，是持续治疗的优选方案。对于有固定疗程需求的患者，泽布替尼联合索托克拉的全口服方案展现出前所未有的深度缓解率，有望重塑未来的一线治疗格局。临床实践中需结合患者的分子生物学特征、年龄体能状态、治疗意愿及经济条件，个体化选择持续治疗或MRD指导下的有限期治疗方案，在最大化疗效的同时保障治疗安全性与患者生活质量。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia