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Constantine Tam教授：慢性淋巴细胞白血病靶向治疗时代的临床决策与前沿展望

07月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病是起源于成熟B淋巴细胞的惰性克隆增殖性疾病，也是成人发病率最高的淋巴系统恶性肿瘤之一。在过去很长一段时期内，免疫化疗是CLL的标准一线治疗方案，虽能使部分患者获得缓解，但长期生存获益有限，且对于伴高危因素的患者，缓解深度与持续时间均难以达到临床预期，化疗相关的骨髓抑制、感染等不良反应也显著影响患者的生活质量。随着靶向药物研发的快速推进，CLL的治疗格局发生了根本性变革。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，正式开启了CLL无化疗治疗的新时代，持续BTK抑制剂治疗已成为国内外权威指南推荐的CLL一线首选方案。与此同时，BCL-2抑制剂联合CD20单抗的固定疗程治疗模式，为患者实现有限期治疗、深度缓解后停药提供了可能，成为近年领域内的研究热点。

然而，当前CLL临床诊疗仍面临诸多核心争议与待解问题。持续治疗与固定疗程两大模式的适用人群如何精准划分，微小残留病（MRD）检测能否作为治疗调整的可靠依据等，都是全球血液肿瘤从业者共同关注的焦点。本期【肿瘤资讯】特邀澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授，结合欧洲血液学年会最新公布的研究数据与真实世界临床经验，围绕CLL诊疗的核心问题展开深度解读。

专家简历

Prof. Constantine Tam

健康中心淋巴瘤服务部的负责人

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）

uMRD指导价值与伴del(17p)患者的治疗方案选择

Constantine Tam教授：uMRD是评估患者缓解深度的有效工具，其在固定疗程治疗中的指导作用可参考英国开展的FLAIR研究。该研究采用伊布替尼联合维奈克拉方案，设置了完善的uMRD监测策略，治疗时长根据患者达到uMRD的时间动态调整，若患者用药3个月即达到uMRD，需继续巩固治疗6个月；若1年达到uMRD，总治疗时长为2年，整体治疗策略偏保守。部分患者需3年方可达到uMRD，对应总治疗时长达6年，长期用药不仅会增加累积毒性风险，也会带来较高的经济负担。

理想状态下可依据uMRD检测结果调整治疗方案，但受限于医保报销政策与循证医学证据，当前临床实践中仅将uMRD作为疗效评估指标，不会基于检测结果主动调整治疗方案。后续需更长期的研究数据进一步明确uMRD的临床指导价值。

针对伴del(17p)患者的治疗选择，CLL17研究目前随访时长仅3年，需更长期数据验证不同方案的差异。该研究中，固定疗程方案多采用维奈克拉联合奥妥珠单抗或伊布替尼联合维奈克拉，受维奈克拉药物作用特性影响，伴del(17p)患者的缓解效果有限，该结论也得到CLL14与CAPTIVATE研究结果的支持。目前国内外指南均推荐，伴del(17p)患者优先选择持续BTK抑制剂治疗，现有数据显示该方案可使患者获得超过7年的长期缓解，是当前最优的治疗选择。

若患者有明确的固定疗程治疗意愿，可充分告知相关风险，接受固定疗程方案的患者约4年左右可能出现疾病复发，复发后可通过再挑战再次获得缓解，总体缓解时长与持续BTK抑制剂治疗相近。临床需与患者充分沟通，由患者结合自身意愿做出最终决策。

双抗在CLL一线治疗中的联合应用前景

Constantine Tam教授：双抗在CLL领域的现有研究数据多来自晚期难治患者，包括双重耐药人群，临床已观察到明确的抗肿瘤活性，相当比例的患者可达到uMRD阴性，但细胞因子释放综合征（CRS）是此类药物的主要不良反应，在CLL患者中表现尤为显著。临床应用需经过4个阶段的剂量爬坡，方可逐步滴定至足剂量，给药流程相对复杂。

截至目前尚无BTK抑制剂联合双抗的正式研究方案，但该联合模式具备理论有效性。BTK抑制剂可通过调控T细胞功能增强肿瘤杀伤效应，同时有望降低双抗的输注相关不良反应，减少CRS发生风险。该联合方案的核心挑战在于联合给药过程中，如何有效控制CRS的发生风险，尤其对于难治性患者，需格外警惕不良反应叠加导致的病情复杂化。

联合治疗适用人群与Richter转化患者的治疗策

Constantine Tam教授：联合治疗方案的选择需兼顾患者生存获益与生活质量，在控制毒性的前提下实现最大化疗效。对于75岁以上尤其80岁以上的老年患者，优先选择持续BTK抑制剂单药治疗。此类患者多合并糖尿病、高血压等基础疾病，长期合并服用多种药物，单药治疗可降低药物相互作用风险，减少不良反应叠加。新一代BTK抑制剂泽布替尼的高血压发生风险显著低于一代药物，治疗过程中需常规监测血压水平，避免心血管不良事件。

对于年龄较轻、无基础疾病、未长期合并用药的患者，更适合选择固定疗程联合治疗方案。多数年轻患者无长期用药意愿，固定疗程治疗可降低持续用药导致的耐药突变风险。持续BTK抑制剂治疗的患者超过70%最终会出现耐药突变，需更换其他作用机制药物，固定疗程模式可有效减少该类情况的发生。

现有固定疗程方案中，维奈克拉联合奥妥珠单抗的不良反应多由奥妥珠单抗介导，以输注相关反应为主；伊布替尼联合维奈克拉方案存在腹泻、心血管事件等风险。阿可替尼联合维奈克拉方案安全性更优，无肿瘤溶解综合征、腹泻及恶心等不良反应，全疗程共14个周期，但该方案uMRD阴性率仅约30%，患者仍存在疾病进展或复发风险。

泽布替尼联合索托克拉是当前最具潜力的固定疗程方案，安全性优于现有所有治疗方案，且uMRD清除率超过90%，两种口服药物联合即可实现深度缓解。预计未来两到三年内，该方案将成为CLL固定疗程治疗的主流选择。

Richter转化患者的临床治疗难度较高，CAR-T细胞治疗是核心推荐方案，约三分之一的患者可通过该治疗实现治愈。临床多采用R-CHOP方案等化疗桥接序贯CAR-T细胞治疗的治疗模式，此类方案抗肿瘤活性明确，但可导致严重全血细胞减少等不良反应。PD-1抑制剂与双抗也可用于该类人群，双抗虽具备一定疗效，但CRS风险较高，临床应用需谨慎。目前化疗仍是Richter转化治疗中不可完全替代的手段。

常规CLL患者不推荐接受CAR-T细胞治疗治疗，也不常规给予BTK抑制剂维持治疗。浆细胞分化比例较高且既往未暴露于BTK抑制剂的患者，可考虑后续BTK抑制剂维持治疗，但尚未成为临床常规。多数Richter转化患者既往已接受过BTK抑制剂治疗，存在耐药突变可能，无BTK抑制剂维持治疗的适用指征。

总结

从整体治疗格局来看，CLL已全面进入靶向治疗主导的新阶段，治疗目标已从单纯延长生存，逐步向深度缓解、有限疗程、提升生活质量甚至实现功能治愈迈进。持续BTK抑制剂治疗凭借确切的长期生存获益与可控的安全性，仍是当前绝大多数患者的一线治疗基石，尤其对于伴del(17p)等高危因素的患者，持续BTK抑制剂治疗是首选方案。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂的代表，在SEQUOIA等大型三期研究中展现出长期PFS优势，且在老年、高危等多个亚组中均表现稳定，得到了多项真实世界研究的一致验证，是当前循证证据最为充分的BTK抑制剂之一。

固定疗程治疗是近年CLL领域的重要发展方向，为不愿接受长期用药的患者提供了新的选择。uMRD作为评估缓解深度的核心生物标志物，在固定疗程方案中具备潜在的指导价值，但受限于当前证据与政策，尚未成为临床常规调整治疗的依据。随着泽布替尼联合新一代BCL-2抑制剂索托克拉等全口服方案的研究推进，更高的uMRD清除率与更优的安全性有望进一步拓宽固定疗程治疗的适用人群，推动CLL治疗模式的再次升级。

对于双抗、CAR-T细胞治疗等新兴免疫疗法，其在复发难治CLL以及Richter转化患者中已展现出明确的临床价值，后续向一线治疗前移的探索值得期待。但相关不良反应管控、联合方案的优化等问题仍需更多研究数据解答。未来，随着更多中国原研创新药物走向国际舞台，以及更多真实世界数据与长期随访结果的公布，CLL的诊疗将进一步向精准化、个体化方向发展，最终实现患者生存获益与生活质量的双重提升。

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia