慢性淋巴细胞白血病（CLL）以深度免疫失调为特征。除体液免疫受损外，患者还表现出 T 细胞亚群分布异常、向抗原经历表型偏移、慢性活化与耗竭特征，这些改变共同削弱抗肿瘤免疫、并推高感染风险。近年来的认识进展是：免疫异常不只是疾病的伴随现象，而是 CLL 疾病表型的组成部分，既影响疾病进展，也影响治疗反应。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已被证实可重塑免疫系统——伊布替尼能减少异常的外周 T 细胞扩增、恢复更均衡的 CD4/CD8 比例、并部分逆转耗竭标志表达；但第二代药物脱靶谱系不同，其免疫调节作用是否同步、幅度是否一致，此前缺乏直接比较。近日，由瑞典卡罗林斯卡学院 Maria L. Andersson 教授担任第一作者的转化医学研究发表于《英国血液学杂志》（Br J Haematol）。研究对接受阿可替尼或泽布替尼治疗的 CLL 患者进行长达 24 个月的系列采样，结果显示——两药均引起 T 细胞免疫调节，但发生的时间动力学存在差异[1]。
本期速览
研究设计：对接受阿可替尼或泽布替尼治疗的CLL患者，在治疗期间多个时间点系列采样至24个月，以年龄与性别匹配的健康供者为对照。
检测维度：流式细胞术定量T细胞主要亚群、辅助性亚群、记忆分化状态与耗竭标志表达；另检测CLL细胞增殖与静息组分、邻近延伸分析血浆生物标志物及BTK突变筛查。
治疗转归：2年随访时多数患者仍在治疗并至少达到部分缓解；延长随访（中位50个月）后另有3例进展，均为接受泽布替尼治疗的复发难治患者。
研究背景：CLL的免疫失调是疾病表型的
一部分
CLL 是一类以免疫失调为核心特征的疾病。除肿瘤细胞的克隆性增殖外，患者普遍存在体液免疫受损——低丙种球蛋白血症常见，疫苗接种后的抗体应答减弱。
T 细胞层面的异常同样显著[1]。患者的 T 细胞亚群分布偏离正常，表型向抗原经历方向偏移，呈现慢性活化状态并伴随耗竭标志表达上调。这些改变削弱了抗肿瘤免疫监视，也提高了感染易感性。
近年来的认识进展在于：这些免疫异常并非疾病的被动伴随现象，而是 CLL 疾病表型的组成部分，既影响疾病的自然进程，也影响患者对治疗的反应[1]。因此评价一种治疗，除看肿瘤控制外，还应看它对免疫环境的影响。
BTK 抑制剂在这一维度上已有观察。伊布替尼被证实可重塑免疫系统：减少异常的外周 T 细胞扩增、恢复更均衡的 CD4/CD8 比例、降低调节性与 Th1 偏移的细胞群，并部分逆转耗竭标志的表达[1]。白细胞介素-2 诱导型 T 细胞激酶（ITK）的抑制被认为是可能的机制之一，因为 ITK 阻断可使 CD4 阳性 T 细胞向 Th1 表型偏移。
问题在于，第二代 BTK 抑制剂的脱靶谱系与伊布替尼不同——阿可替尼与泽布替尼对 ITK 的抑制作用明显减弱。那么它们是否仍具备免疫调节作用？作用的时间进程与幅度是否与第一代一致？这些问题需要在同一研究框架内的系列采样中回答。
研究设计：长达两年的系列采样刻画时间
进程
研究对接受阿可替尼或泽布替尼治疗的 CLL 患者，在治疗期间的多个时间点进行系列采样，随访至 24 个月；并以年龄与性别匹配的健康供者作为对照[1]。
系列采样的设计是本研究的关键。免疫重塑是一个渐进过程，单一时间点的横断面检测只能给出「有无差异」的静态答案，而无法回答「差异何时出现、以何种速度发展」——后者恰恰是比较两种药物时更有价值的信息。
检测手段以流式细胞术为主，定量 T 细胞的主要亚群、辅助性亚群、记忆分化状态与耗竭标志表达[1]。分析同时纳入 CLL 细胞的增殖组分与静息组分，因为肿瘤负荷的变化本身会影响免疫细胞的构成。
研究还通过邻近延伸分析对血浆生物标志物进行谱系分析，并开展 BTK 突变筛查[1]。前者提供细胞检测之外的可溶性因子信息，后者则用于识别可能影响解读的耐药事件。
主要结果：两药的免疫调节存在时间差
研究的核心发现是：阿可替尼与泽布替尼治疗期间均发生 T 细胞免疫调节，但两者的时间动力学不同[1]。这意味着第二代 BTK 抑制剂虽对 ITK 的抑制作用减弱，其免疫重塑效应依然存在，只是发生的节奏有所区别。
治疗转归方面，2 年随访时多数患者仍在接受治疗并至少达到部分缓解[1]。停药情况在两组各有 4 例：阿可替尼组因疾病进展（2 例）或不可耐受毒性（2 例）停药；泽布替尼组的停药原因分别为 Richter 转化、第二原发肿瘤、新型冠状病毒感染相关死亡与皮肤毒性各 1 例。
延长随访至中位 50 个月后，另有 3 例疾病进展，均发生于接受泽布替尼治疗的复发难治患者[1]。这一分布提示进展事件集中于既往接受过治疗的高危人群，而非初治患者。
B 细胞层面的变化符合预期：治疗期间 CD19 阳性 B 细胞总数显著下降[1]。此外，两个队列中均观察到 BTK 热点突变的出现，且主要见于复发难治患者。主要结果如表1所示。
表1 两组患者的治疗转归与免疫学观察
注：本研究为研究通讯（Research Letter），样本量有限，组间比较未经预设假设检验，停药原因的分布不宜作为安全性比较依据。
安全性：停药原因构成反映真实诊疗的复杂性
两组各 4 例停药，但原因构成不同：阿可替尼组为疾病进展与不可耐受毒性；泽布替尼组则涵盖 Richter 转化、第二原发肿瘤、新型冠状病毒感染相关死亡与皮肤毒性各 1 例[1]。
这一分布需要审慎解读。在每组仅 4 例停药的样本量下，原因构成的差异极可能来自随机分布而非药物特性。Richter 转化与第二原发肿瘤属于疾病本身的演变与共病事件，与药物的直接关联难以判定；新型冠状病毒感染相关死亡则带有明显的时代背景。
唯一与药物直接相关的是皮肤毒性 1 例。皮肤不良事件在 BTK 抑制剂治疗中并不罕见，但严重到需要停药的情况相对少见，这一点在专门的皮肤毒性综述中有系统讨论[2]。从长期管理的角度看，本研究更有价值的观察是进展事件的分布——延长随访后新增的 3 例进展全部发生于复发难治患者。这与既往认识一致：既往治疗的克隆选择压力使复发难治人群的疾病生物学更为不利，其进展风险高于初治患者。
专家点评
这项研究的价值在于把「免疫重塑」这一常被笼统提及的概念，放到了时间轴上考察。既往关于 BTK 抑制剂免疫效应的讨论多停留在「有」或「无」，而本研究通过长达 24 个月的系列采样，揭示了两种第二代药物在免疫调节的发生节奏上存在差异。
这一发现有其理论意义。阿可替尼与泽布替尼对 ITK 的抑制作用均弱于伊布替尼，按照「ITK 抑制驱动免疫重塑」的假说，两者的免疫效应本应相近。而观察到时间动力学差异，提示免疫重塑可能还涉及 ITK 之外的其他机制——例如肿瘤负荷下降本身对免疫环境的间接影响，或对其他激酶的差异化作用。
从临床角度看，免疫调节的时间进程具有实际含义。若某种药物的免疫恢复出现较早，理论上可能更早改善患者的感染防御与疫苗应答能力；反之，若恢复较晚，则治疗初期的感染监测应更为密集。不过这一推论目前仍属理论层面，本研究并未评估临床感染结局。
研究的局限相当明确。作为研究通讯发表，篇幅与样本量均有限；两组的组间比较未经预设假设检验，停药原因的分布更不能作为安全性比较的依据。此外，免疫指标与临床结局之间的关联未在本研究中建立——免疫参数的改善是否转化为感染减少或生存改善，仍需专门设计的研究回答。
值得延伸的是本研究所展示的研究范式。在同类药物疗效差距逐渐缩小的背景下，免疫重塑、感染防御能力、疫苗应答等「疗效之外」的维度，正成为区分药物价值的新方向。系列采样加多维度免疫表型分析的方法，为这一方向提供了可行的技术路径。
对中国临床实践而言，本研究提示的关注点是治疗期间的免疫状态监测。国内 CLL 患者的免疫功能评估目前多局限于免疫球蛋白定量，而 T 细胞亚群与功能状态的常规监测尚未普及。在感染仍是该人群主要死因之一的背景下，加强这一环节的评估具有现实意义。
[1] Andersson ML, et al. T-cell immunomodulation occurs with different time kinetics during acalabrutinib and zanubrutinib therapy in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2026;208(3):1116-1120.
[2] Cedirian S, et al. Skin toxicities related to Bruton tyrosine kinase inhibitors: an updated review. Expert Rev Clin Immunol. 2026;22(2):175-182.
排版编辑：肿瘤资讯-dsq
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