侵袭性真菌感染是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗中后果最严重的并发症之一，曲霉感染在免疫受损人群中病死率高、诊断困难，一旦发生往往迫使抗肿瘤治疗中断。既往研究已提示，BTK 抑制剂可削弱机体的抗曲霉免疫应答，而临床数据显示第二代药物治疗人群中侵袭性真菌感染的发生率低于第一代。但这一差异究竟源于药物对抗真菌免疫的影响不同，还是源于用药人群、治疗线数与随访时长的差别，此前并不清楚——因为绝大多数相关研究集中于伊布替尼，缺乏两代药物的直接对照。近日，由法国斯特拉斯堡 Benoit S. Marteyn 教授担任第一作者的转化医学研究发表于《先天免疫学杂志》（J Innate Immun）。研究采用活细胞成像技术直接比较两药对中性粒细胞抗真菌功能的影响，结果证实——两药均可抑制中性粒细胞活化，但伊布替尼处理的中性粒细胞保持圆形形态、迁移速度显著下降、对曲霉分生孢子的吞噬能力受损，而泽布替尼处理组未观察到上述改变[1]。
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研究设计：采用活细胞成像技术，在体外直接比较泽布替尼与伊布替尼对人中性粒细胞抗烟曲霉功能的影响，设二甲基亚砜与空白对照。
形态与迁移：伊布替尼处理的中性粒细胞保持圆形形态、迁移速度显著降低；泽布替尼组的形态变化与迁移速度与对照组接近。
吞噬功能：伊布替尼导致中性粒细胞对曲霉分生孢子的摄取减少；泽布替尼未见同等程度的吞噬功能损害。
研究背景：感染差异的机制来源此前并不清楚
BTK 抑制剂改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，但也重塑了这一人群的感染风险谱系。与化疗导致的中性粒细胞减少不同，BTK 抑制剂的免疫影响更为隐蔽——它作用于 B 细胞受体信号通路，同时影响单核巨噬细胞与中性粒细胞的部分功能。
侵袭性真菌感染是其中后果最严重的一类。曲霉、毛霉与隐球菌感染在免疫受损人群中病死率高、诊断困难、治疗周期长，一旦发生往往迫使抗肿瘤治疗中断，患者由此失去一个本来有效的治疗选择。
既往研究已确认 BTK 抑制剂可损害机体的抗曲霉免疫应答[1]。中性粒细胞是抵御曲霉的第一道防线：它需要感知病原、改变形态、向感染灶迁移，并通过吞噬清除分生孢子。这一系列动作中的任何一环受损，都会削弱抗真菌防御。
临床层面已观察到代际差异——第二代 BTK 抑制剂治疗人群中侵袭性真菌感染的报告率低于第一代。但这一差异的来源存在两种解释：一是药物对抗真菌免疫的影响本身不同，二是用药人群构成、既往治疗线数、糖皮质激素合用比例与随访时长的差别所致。
区分这两种解释具有实际意义。若差异源于药物本身，则药物选择可作为感染风险管理的手段之一；若源于人群差异，则应把管理重心放在危险因素识别上。而回答这一问题，需要在同一实验条件下直接比较两种药物对免疫细胞功能的影响——这正是本研究的切入点。
研究设计：活细胞成像直接观察免疫细胞的行为
研究采用活细胞成像技术评估两种 BTK 抑制剂对人中性粒细胞抗烟曲霉功能的影响[1]。与传统的终点检测不同，活细胞成像可以连续记录细胞在数小时内的形态变化、迁移轨迹与吞噬过程，从而捕捉到静态检测无法呈现的动态差异。
实验设置了二甲基亚砜溶剂对照与空白对照，使药物效应可以与实验操作本身的影响区分开来。两种药物在同一批中性粒细胞、同一实验体系下平行处理，消除了供体间差异与批次效应。
观察指标涵盖抗真菌防御的三个关键环节：细胞形态与活化状态（中性粒细胞活化后由圆形转为极化形态，这是迁移的前提）、迁移速度（决定其能否及时到达感染灶）、分生孢子吞噬能力（决定其能否清除病原）。
这一指标设计的逻辑在于：抗真菌防御是一条链条，任何一环受损都会削弱整体防御。分环节观察，可以定位药物影响的具体位置，而非仅给出「有影响」或「无影响」的笼统判断。
主要结果：两药在关键功能环节上表现分化
研究首先确认了两药的共性：泽布替尼与伊布替尼均可抑制中性粒细胞的活化[1]。这一结果符合药理学预期——BTK 在中性粒细胞的信号转导中确有作用，抑制该靶点必然影响细胞活化。
差异出现在活化之后的功能环节。在形态学层面，接受伊布替尼处理的中性粒细胞保持圆形形态，未发生正常活化后应有的极化改变；而泽布替尼处理组未观察到这一现象[1]。细胞形态的极化是定向迁移的前提，圆形形态意味着细胞失去了移动的方向性。
与形态观察一致，伊布替尼处理组的中性粒细胞迁移速度显著降低，而泽布替尼、二甲基亚砜对照与空白对照三组之间的迁移速度相近[1]。这说明泽布替尼在抑制细胞活化的同时，未损害中性粒细胞的运动能力。
吞噬功能的结果同样呈现分化：伊布替尼导致中性粒细胞对曲霉分生孢子的摄取减少，而泽布替尼未见同等程度的损害[1]。三个环节的观察方向完全一致——伊布替尼在形态、迁移与吞噬上均造成损害，泽布替尼则基本保留了这些功能。主要结果如表1所示。
表1 两种BTK抑制剂对中性粒细胞抗真菌功能的影响
注：本研究为体外活细胞成像实验，观察对象为人中性粒细胞与烟曲霉分生孢子。结果反映药物对免疫细胞功能的直接影响，尚未在人体中验证。
研究讨论：选择性差异对应功能差异
本研究观察到的功能分化，与两药已知的激酶选择性差异相互吻合。伊布替尼作为第一代共价 BTK 抑制剂，除 BTK 外还对 TEC、EGFR、ITK 等多种激酶存在抑制作用；第二代药物在设计上以提高对 BTK 的选择性为目标，脱靶抑制显著减少。
中性粒细胞的迁移与吞噬依赖细胞骨架的动态重组，而这一过程受多条激酶通路调控。脱靶抑制范围越广，干扰细胞骨架功能的可能性越大——这为「伊布替尼损害迁移与吞噬、泽布替尼不损害」这一观察提供了合理的机制解释。
需要说明的是，本研究为体外实验。体外浓度与人体内的药物暴露、组织分布并不等同；而真实的抗真菌防御还涉及巨噬细胞、树突状细胞与适应性免疫的协同，中性粒细胞功能只是其中一环。
因此本研究的定位是「提供机制层面的解释」，而非「证明临床感染风险的差异」。研究者亦明确指出，泽布替尼相关侵袭性真菌感染的临床意义仍有待确定[1]。
专家点评
这项研究填补的是一个具体的逻辑缺口。临床上已观察到不同 BTK 抑制剂治疗人群中真菌感染报告率的差异，但观察性数据无法排除人群构成与随访时长的混杂；本研究通过体外同条件对照，把「药物本身是否影响抗真菌免疫」这一问题单独提出来加以回答。
结果的说服力来自三个环节的方向一致性。形态、迁移与吞噬是抗真菌防御链条上的连续三步，若观察到的只是随机波动，很难期待三者恰好指向同一方向。而伊布替尼在三个环节上均造成损害、泽布替尼均未造成同等损害，这种一致性显著提高了结果的可信度。
同样值得留意的是研究者对共性的呈现：两药均抑制中性粒细胞活化。这一点没有被淡化处理，说明作者并未刻意放大差异——BTK 抑制作为一类机制，对免疫细胞的影响是真实存在的，差异在于影响的范围与深度。
把本研究与流行病学证据并置阅读会更有价值。系统评价显示，BTK 抑制剂治疗人群中确诊或拟诊侵袭性真菌感染的合并患病率约为 2.83%，而真正决定风险高低的是合用糖皮质激素与既往治疗线数[2]。本研究提供的机制信息与之并不矛盾：药物选择影响的是基础免疫状态，而危险因素决定的是个体风险的高低，两者共同构成完整的风险图景。
局限性十分明确。体外实验无法反映药物在人体内的实际暴露水平与组织分布；中性粒细胞功能也不等同于整体抗真菌免疫；且本研究未报告不同药物浓度下的剂量—效应关系。这些都限制了结果向临床的直接外推。对临床实践而言，本研究提供的参考是间接而非直接的：对于已存在真菌感染高危因素的患者——长期使用糖皮质激素、既往多线治疗、中枢神经系统淋巴瘤——在选择 BTK 抑制剂时，激酶选择性可作为考量维度之一。但更重要的仍是危险因素的识别与监测，而非单纯依赖药物选择来降低风险。
[1] Marteyn BS, et al. Differential effects of zanubrutinib and ibrutinib on neutrophil antifungal functions: insights from live-cell imaging. J Innate Immun. 2026（2026年8月14日在线）.
[2] Srisurapanont K, et al. Invasive fungal infections after Bruton tyrosine kinase inhibitor treatment: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2026;10(12):4171-4182.
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