共伍・Chapter 5 | 如何让儿童B-ALL患者走得更稳？从清除病灶到耐药破局——贝林妥欧单抗重塑多场景治疗路径

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

儿童B-ALL仍面临化疗耐受性差、残留病灶难清、复发难治者预后更差临床痛点，免疫治疗能否为多场景治疗破局开辟新路径？

专家介绍

蒋慧教授

上海市儿童医院
血液肿瘤科，主任医师、学科带头人
曾任第13、14届中华医学会儿科学会委员、中华医学会儿科学会血液组委员、上海医学会儿科学组副主任委员、上海医学会儿科血液学组组长等
美国儿童肿瘤组国际成员（COG）
牵头儿童急性早幼粒白血病全国多中心临床研究（2015年），并牵头儿童急性早幼粒白血病专家共识（2018版）
获奖情况：“儿童急性淋巴细胞白血病微小残留病灶动态监测研究”获卫生部科学进步三等奖（1996.7）和上海市科学进步二等奖（1996.11）
“儿童急性早粒细胞白血病优化治疗方案的优化和应用推广” 获第17届上海医学科技三等奖（2018年，排名第一）

儿童B-ALL临床困境

缓解深度与耐受平衡的临床挑战

儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者长期生存率已达较高水平，但仍有约15%的患儿会出现疾病复发 ¹ 。微小残留病（MRD）是目前公认的核心预后分层指标，与复发风险、长期生存直接相关。然而，MRD阳性患者常伴随化疗耐药，传统方案疗效有限；MRD阴性患者若因化疗毒性而延迟治疗，同样存在复发风险。

近年来，贝林妥欧单抗等免疫治疗药物已在复发难治（R/R）B-ALL中证实了优异疗效，但其在儿童化疗不耐受桥接、MRD阳性早期干预及R/R患者再诱导治疗等场景中的应用价值均有待进一步探索。

循证探索

移植前不同MRD状态患儿接受免疫治疗的价值

2025年9月， 上海市儿童医院蒋慧教授 团队在Frontiers in Immunology杂志（影响因子5.7）发表一项多中心回顾性研究，系统评估了贝林妥欧单抗在不同MRD状态下的应用价值 ² 。

研究共纳入105例儿童B-ALL患者，按基线状态分为三组：

完全缓解（CR）-MRD阴性，因不耐受导致化疗中断（n=54）

CR-MRD阳性（n=40）

复发/难治（R/R，n=11）

研究采用阶梯剂量给药，首周期第2~7天予 贝林妥欧单抗 5μg/m²/d，之后增量至15μg/m²/d，单周期治疗时长 14~28天 。达到缓解后，序贯接受造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗或继续原方案。

疗效数据

缓解率：组总CR率达 82.4%， 98.6%的患儿治疗后仍维持MRD阴性

表1. 患者临床缓解情况

生存预后：CR-MRD阴性、CR-MRD阳性及R/R三组1年EFS率依次递减。

表2. 患者生存预后情况

安全性：≥3级CRS发生率1.6%，≥3级ICANS发生率3.2%，未发生治疗相关死亡事件。

图1. 患者生存结局。（A）R/R与非R/R患者的EFS。（B）R/R与非R/R患者的OS。（C）CR-MRD阴性、CR-MRD阳性及R/R患者的EFS。（D）CR-MRD阴性、CR-MRD阳性及R/R患者的OS。贝林妥欧单抗治疗后，MRD转阴者的1年无事件生存（EFS）率显著优于未转阴者（94.0% vs. 10.0%）

循证之思

从精准识别到联合破局，免疫治疗药物突破治疗瓶颈

疗效定位：从R/R到MRD分层的证据拼图

在AALL1331研究中，低危首次复发患儿接受化疗联合贝林妥欧单抗，4年DFS达61.2%，优于单纯化疗 ³ ；而在高危、首次复发的患者中，贝林妥欧单抗巩固的MRD缓解率高达90%，显著优于化疗组 ⁴ 。本研究结果提示，MRD阳性阶段及时免疫干预可进一步改善预后，支持贝林妥欧单抗治疗前移，作为治疗空窗期的替代方案。

破局耐药瓶颈：探索新型联合方案

研究数据显示，基线高MRD负荷、不良细胞遗传学及BCR-ABL1融合基因均治疗失败的独立危险因素，贝林妥欧单抗单药治疗疗效可能无法达到预期。对于疗效较差、耐药风险较高的患者，Ph阳性患儿可考虑联合TKI提升应答，高危患者缓解后可尝试衔接移植或接受CAR-T细胞疗法，降低耐药复发风险。

未来探索

目前仍有诸多问题需要进一步探索明确，包括不同人群的最优给药疗程与周期；联合TKI、免疫检查点抑制剂的协同疗效；CD19阴性复发等耐药问题的应对策略，此外，未来可进一步探索贝林妥欧单抗向一线巩固、移植后维持等前线场景的应用潜力，惠及更多患者。

专家观点

儿童B-ALL的治疗目标正从“实现临床缓解”向“追求深度分子缓解、减少化疗远期毒性、提升长期生存质量”转变，贝林妥欧单抗等免疫治疗药物在这一进程中承担了多重核心角色。现有研究数据显示，免疫治疗药物能够帮助复发难治、MRD持续阳性患儿清除残留病灶，为根治性治疗创造条件；也可作为化疗不耐受、治疗中断患儿的安全桥接方案，稳定维持缓解状态。长远来看，贝林妥欧单抗的应用边界仍在持续拓展。随着更多前瞻性研究的推进、循证医学证据的积累，有望进一步前移，在一线巩固、移植后维持治疗中为患者提供更高的临床获益。未来需进一步基于分子遗传学、MRD负荷实现更精准的人群分层，优化个体化治疗方案，推动儿童B-ALL精准诊疗的发展。

参考文献

1. Hunger SP, Mullighan CG. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2015 Oct 15;373(16):1541-52.

2. Zhang N, Hu W, Dai Y, et al. Blinatumomab demonstrates MRD eradication in MRD-positive/chemotherapy-delayed pediatric B-ALL and high response in relapsed/refractory cases: a multicenter cohort study. Front Immunol. 2025 Sep 18;16:1607138.

3. Hogan LE, Brown PA, Ji L, et al. Children's Oncology Group AALL1331: Phase III Trial of Blinatumomab in Children, Adolescents, and Young Adults With Low-Risk B-Cell ALL in First Relapse. J Clin Oncol. 2023 Sep 1;41(25):4118-4129.

4. Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, et al. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854.

排版编辑：tong

责任编辑：zyn