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陈洁教授:胰腺神经内分泌肿瘤药物治疗进展与外科决策

09月01日
来源:陈洁教授MDT团队

本文为复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授以“胰腺神经内分泌肿瘤药物治疗进展与外科决策”为题作专题分享,系统梳理了生长抑素类似物(SSA)、靶向治疗、化疗及肽受体放射性核素治疗(PRRT)等系统治疗进展,并围绕新辅助及转化治疗、晚期减瘤治疗、功能性肿瘤围手术期激素控制及术后辅助治疗四个外科关注的核心问题展开深入解析,结合临床证据与典型MDT病例,探讨不同治疗手段的合理选择、序贯应用及外科干预时机,为pNET多学科个体化全程管理提供临床思路。

陈洁
主任医师、教授、博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟(INCA)医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会(CACA)神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会理事
中国胰腺病学会理事
上海市抗癌协会常务理事
ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委
Journal of Pancreatology 编委
中国癌症杂志编委

胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)具有较为独特的生物学行为和疾病进程,其治疗模式需要系统治疗与外科治疗相互协同进行综合管理。目前,神经内分泌肿瘤的系统抗肿瘤治疗主要包括以生长抑素类似物(SSA)为代表的生物治疗、靶向治疗、化疗以及近年来受到高度关注的肽受体放射性核素治疗(PRRT)。上述治疗手段在激素控制、肿瘤控制以及不同治疗阶段的序贯管理中发挥着不同作用。相比之下,由于多数分化良好的神经内分泌肿瘤为“免疫冷肿瘤”,现阶段免疫治疗在该领域尚未取得足以改变整体治疗格局的突破。

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对于pNET而言,系统治疗与外科治疗之间的关系尤为密切。从实际多学科诊疗场景来看,外科最关心的药物治疗问题主要集中于四个方面:首先,新辅助及转化治疗能否缩小肿瘤、哪些药物具有更高的缩瘤率,以及多长时间能够达到最佳缩瘤效果;其次,对于晚期患者,在多次姑息性减瘤手术和系统治疗机会并存的情况下,药物与外科应该如何组合与排序;再次,部分功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者如何在围手术期实现充分的激素控制,从而保证麻醉和手术安全;最后,也是目前争议最集中的领域,即根治性手术之后是否需要进行辅助治疗、哪些患者可能真正需要辅助治疗,以及究竟什么药物能够达到预防复发转移的目的。

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围手术期激素管理:功能性pNET治疗路径相对清晰

在上述与外科密切相关的临床问题中,功能性pNET围手术期激素控制的治疗路径相对明确,也是目前争议相对较少的部分。胰腺是功能性神经内分泌肿瘤的重要原发部位,临床常见类型包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤等。

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这类患者围手术期管理的重点不仅是控制肿瘤本身,还需要处理激素异常分泌所带来的风险。治疗总体是在SSA基础上,结合不同功能性肿瘤所对应的特异性激素受体阻断剂或其他针对性治疗,以实现围手术期激素水平的稳定,保障患者能够以相对稳定的内分泌状态进入麻醉及手术阶段。

新辅助与转化治疗:以缩瘤、降期和创造手术机会为核心目标

对于部分初始难以达到理想切除状态的pNET患者,系统治疗的价值不仅在于延缓疾病进展,更重要的是通过缩小肿瘤、改善局部解剖关系,为后续外科切除创造条件。因此,新辅助及转化治疗具有明确的外科导向,其治疗目标和重点关注的疗效评价参数与晚期疾病的长期系统治疗存在差异。新辅助及转化治疗主要承担三个方面的任务。首先,通过系统治疗实现肿瘤降期和缩瘤,提高后续手术切除的可行性,尤其是增加R0切除的可能。其次,通过一定时间的系统治疗观察肿瘤的生物学行为,根据治疗期间是否出现快速进展以及对药物的反应程度,对患者进行进一步筛选,从而识别真正适合接受外科治疗的人群。再次,通过实际治疗反应判断肿瘤对不同系统治疗药物的敏感性,为后续治疗方案的选择及序贯管理提供参考。

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从潜在适用人群来看,G1、G2及G3级分化良好的神经内分泌瘤均可在特定临床情境下考虑新辅助或转化治疗;此外,部分经过高度选择的神经内分泌癌(NEC)患者也可能进入这一治疗路径。

新辅助及转化治疗与晚期长期系统治疗的重要差异之一,在于疗效评价指标的关注侧重点不同。对于晚期患者,临床通常更加关注无进展生存期(PFS)及总生存期(OS),以评估药物长期控制疾病和延长生存的能力。而在新辅助和转化治疗阶段,治疗时间通常仅有数月,其核心任务是尽快改善局部肿瘤状态并创造手术条件,因此客观缓解率(ORR)具有更加直接的临床意义。换言之,药物能否在有限时间内真正让肿瘤缩小,比其能否长期维持稳定更加重要。因此,具有相对较高ORR的靶向治疗、化疗及PRRT成为新辅助和转化治疗重点讨论的方案,而SSA多数情况下主要实现疾病稳定,客观缓解率较低,因此通常不作为以显著缩瘤为目标的新辅助治疗药物。

靶向治疗的术前应用:不同药物的客观缓解率存在明显差异

靶向治疗是pNET系统治疗的重要组成部分,但不同靶向药物在客观缓解率、围手术期安全性以及适用人群方面存在差异。

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依维莫司的客观缓解率整体较低,同时还需要考虑药物不良反应导致围手术期感染风险等安全问题,因此不适合作为外科新辅助和转化治疗的药物。依维莫司联合兰瑞肽曾在日本相关研究中报告出较高的客观缓解率,但这一结果在我们的临床实践中并没能得到重现,因此在实际应用中需保持谨慎。

相比之下,舒尼替尼、索凡替尼、卡博替尼等抗血管生成靶向药物在pNET中新辅助治疗中的价值更加值得关注。相关研究显示,这类药物总体客观缓解率约为10%~20%。由于胰腺神经内分泌肿瘤往往具有明显的富血供特点,对于影像学表现为血供丰富的肿瘤,抗血管生成治疗与肿瘤本身的生物学特征具有较高匹配度。仑伐替尼在Ⅱ期研究中曾表现出较高的ORR,但研究中采用的剂量较大,患者耐受性以及围手术期出血等安全问题需要被充分考虑,因此也不能仅依据较高的ORR进行选择。贝组替凡在VHL综合征相关、具有相应胚系基因突变的pNET中可以获得高达90%的客观缓解率,而在没有相应遗传背景的普通散发性pNET中,其ORR仅约10%。因此,不能将特定遗传背景下的高效结果简单外推至普通患者。

总体而言,当靶向治疗用于pNET新辅助或转化治疗时,更优先考虑具有较高等级循证证据支持的抗血管生成药物,并结合肿瘤血供特点、患者耐受性、遗传背景以及药物实际可及性进行个体化决策。

靶向治疗典型病例:低级别、富血供pNET

以下是一例接受新辅助治疗的胰头NET患者,原发肿瘤体积较大,但同时具有两个较为典型的生物学特征:一方面,肿瘤组织学级别较低(G1级);另一方面,影像学表现为明显富血供。对于此类“低级别、富血供”的pNET,抗血管生成TKI与其肿瘤特征具有较高匹配度。患者接受舒尼替尼治疗约3个月后,肿瘤缩小接近4 cm,随后获得根治性外科切除。

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抗血管生成药物的最佳缩瘤时间在治疗3-4个月左右,此时可能已经接近最小肿瘤体积,如果继续延长治疗,肿瘤未必持续缩小,部分情况下甚至可能再次增大。因此,新辅助治疗真正的目标是为外科创造一个有限的手术时间窗口,一旦影像学显示肿瘤已经获得较理想退缩,就需要立即进入详细的外科再评估,不要盲目延长疗程。与此同时,要重视抗血管生成药物的围手术期安全问题。为了降低术中及术后出血等风险,手术前后均需要暂停相应靶向药物,而在这一停药阶段,可以考虑使用SSA进行桥接。这一思路可以使术前系统治疗、围手术期安全和外科手术之间形成更加完整的衔接。

化疗的缩瘤优势:30%~40%的客观缓解率

对于分化良好的神经内分泌肿瘤,以替莫唑胺为基础的化疗方案以及以奥沙利铂为基础的化疗方案,整体客观缓解率可达到约30%~40%。对于需要在相对有限时间内快速降低肿瘤负荷的新辅助及转化治疗而言,这一ORR具有较高的临床价值。除较为明确的缩瘤能力外,化疗还具有药物可及性较高、治疗成本相对较低以及临床应用经验丰富等优势。因此,即使在靶向治疗和PRRT等治疗方式不断发展的背景下,化疗仍然是pNET术前缩瘤和转化治疗的重要药物选择。

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病理分类、分级和肿瘤增殖活性是选择化疗时需要重点考虑的因素。对于G2级中Ki-67处于较高区间以及G3级分化良好的NET,肿瘤增殖活性相对较高,对细胞毒药物产生明显治疗反应的可能性也相应增加,因此更加适合考虑化疗。对于分化差的NEC,可选择以依托泊苷联合铂类为代表的经典化疗方案,以及其他适用的细胞毒治疗方式。

CAPTEM新辅助治疗:4个周期治疗后的客观缓解率可达43%

在以替莫唑胺为基础的化疗方案中,卡培他滨联合替莫唑胺(CAPTEM)是pNET中较为经典的治疗组合。早在2020年即已有CAPTEM用于新辅助治疗的临床研究发表。相关研究纳入29例接受新辅助治疗的患者。经过4个周期的CAPTEM治疗后,客观缓解率达到43%;最终89%的患者接受手术切除,其中54%达到R0切除。CAPTEM的较佳肿瘤退缩时间通常也集中在治疗3~4个月左右。完成约3~4个月治疗后,应结合影像学变化及多学科评估,及时判断是否已经具备理想手术条件。

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PRRT:核素治疗成为第三类重要缩瘤手段

随着PRRT在神经内分泌肿瘤治疗中的不断发展,其应用场景已经从晚期疾病控制逐渐延伸至新辅助及转化治疗领域。目前已有不同的177Lu标记生长抑素类似物进入临床研究和应用,不同药物在肽类配体结构方面存在一定差异,但其治疗基础均建立在肿瘤SSTR表达之上。随着多个Ⅲ期临床研究推进,PRRT在晚期胰腺神经内分泌肿瘤中的疗效数据不断积累。现有研究显示,其客观缓解率在20~60%不等。然而,如果将评价重点限定于新辅助治疗所关注的“快速缩瘤”,PRRT目前相较CAPTEM等化疗方案尚未显示出绝对优势。

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2024年发表的一项多中心Ⅱ期单臂研究对PRRT用于pNET新辅助治疗的可行性进行了探索。研究共纳入31例患者,其中24例完成4个周期的177Lu标记PRRT治疗。完成新辅助治疗后,最终有29例患者接受外科手术,其中24例达到R0切除,围手术期并发症总体处于可控范围。该研究从手术转化率和根治性切除情况两个层面显示出PRRT作为术前新辅助治疗的潜在价值。

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新辅助/转化治疗方案的综合选择:依据肿瘤生物学特征进行个体化匹配

综合现有证据,胰腺神经内分泌肿瘤的术前新辅助及转化治疗应根据肿瘤病理分级、生物学行为及影像学特征进行个体化选择。对于G1、G2及G3级分化良好的神经内分泌瘤,CAPTEM可作为较为经典的治疗选择,其具有较好的缩瘤效果、较高的药物可及性及相对较低的治疗成本,同时骨髓抑制通常具有较好的可逆性;FOLFOX同样可作为重要的化疗方案之一。对于级别较低但CT影像表现为明显富血供的肿瘤,抗血管生成靶向治疗可能具有更高的生物学匹配度。PRRT也是具有潜力的术前治疗手段,但应用时需综合考虑治疗可及性、治疗费用以及重度、不可逆骨髓抑制等潜在风险,具体方案选择应综合肿瘤分级、PET-CT双显像中肿瘤糖代谢水平及生长抑素受体表达情况进行判断。对于NEC,以依托泊苷联合铂类为基础的化疗仍具有明确的治疗地位。

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新辅助及转化治疗的关键不仅在于使肿瘤缩小,更在于及时将缩瘤效果转化为外科切除机会。总体而言,系统治疗后约3~6个月是重要的手术再评估窗口,应在这一阶段对肿瘤退缩程度、局部解剖关系及手术可切除性进行充分评估,避免因盲目持续延长系统治疗而错失潜在的最佳手术时机。

术后辅助治疗:分化良好的NET仍缺乏明确答案

对于NEC,由于其恶性程度极高、复发风险显著,根治性手术后实施辅助治疗没有临床争议。

真正存在争议的主要是经过根治性手术后的G1、G2及G3级分化良好pNET。相关问题不仅涉及Ⅰ~Ⅲ期患者根治性手术后是否需要辅助治疗,也包括部分Ⅳ期寡转移患者, 当原发灶和转移灶均能够完整切除并重新达到无瘤状态后,是否需要进一步采用系统治疗药物降低复发风险,目前仍缺乏明确答案。

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从辅助治疗成立的基本条件来看,需要同时满足两个前提:第一,应能够相对准确地识别真正具有早期高复发风险的患者;第二,需要存在经过证实能够延迟或减少术后复发的有效治疗方式。如果只能判断患者存在一定复发风险,却无法区分其究竟是在术后短期内复发还是多年后复发,则难以确定立即辅助治疗的实际价值。同样,即使能够识别高危患者,如果现有药物未能被证实能够确切降低其复发风险,盲目开展辅助治疗也可能仅增加药物提前暴露和治疗负担,而不能真正改善患者结局。

术后复发高危因素:已有临床病理及分子模型仍不足以精准预测短期复发

围绕pNET术后复发风险,目前已积累较多临床病理研究。被认为具有重要预测价值的因素主要包括肿瘤大小、病理分级、Ki-67指数、神经侵犯、脉管侵犯以及淋巴结转移等。尽管不同预测模型的具体构建方式存在差异,其核心变量通常仍集中于上述指标。

随着分子病理学研究不断推进,复发风险评估也逐渐由传统临床病理因素向分子标志物拓展,包括ATRX/DAXX相关改变、端粒维持机制以及其他新型分子指标,并尝试通过与传统病理因素相结合构建更加精准的风险预测模型。

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然而,现有预测体系仍存在一个关键局限,即虽然能够提示患者总体复发风险,却难以准确识别真正具有辅助治疗意义的“短期极高危复发”人群。对于自然病程相对温和的pNET而言,如果预计患者可能在术后3~5年甚至更长时间以后才出现复发,立即开展长期辅助药物治疗的临床意义极为有限。真正可能从辅助治疗中获益的患者,是术后短期(例如1年内)即存在极高复发转移风险的人群。目前,无论是传统临床病理模型还是加入分子标志物后的综合预测体系,均尚未达到足够精准识别这一人群的水平。因此,术后辅助治疗首先面临的基础问题,仍然是如何准确完成复发风险分层。

长效奥曲肽辅助治疗:回顾性结果不能简单外推至全部患者

SSA能否用于pNET术后辅助治疗一直受到关注。国内既往长效奥曲肽相关回顾性研究曾显示,接受辅助治疗的患者可能获得DFS和OS改善,但进一步观察不同亚组后,其结果并不足以支持所有分化良好pNET患者常规接受SSA术后辅助治疗。在淋巴结阴性患者中,SSA辅助治疗并未显示明确优势。这部分患者往往具有较低的疾病负荷和较为温和的生物学行为,本身即可保持较长时间无复发生存,因此即使观察到长期良好结局,也难以证明是辅助用药真正改变了其自然病程。

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另一方面,在Ki-67>10%、复发风险相对较高的患者中,SSA同样未表现出明确优势。这提示对于真正具有较高增殖活性、可能快速复发的肿瘤,SSA自身的抗增殖强度可能不足以有效阻止复发。因此,SSA术后辅助治疗面临一个较为典型的矛盾:对于低风险患者,长期辅助用药可能缺乏必要性;对于真正高风险患者,其治疗强度又可能不足。

在缺乏高质量前瞻性研究证据的情况下,盲目将长效奥曲肽在术后常规使用两年甚至更长时间,可能是一种过度治疗。对于自然病程较长的NET患者,过早使用原本可在晚期疾病阶段长期发挥疾病控制作用的SSA,也造成治疗不合理前移,从而影响后续全病程治疗布局。

前瞻性术后辅助治疗研究:国外CAPTEM试验更加重视高危因素“权重”

由于回顾性研究存在选择偏倚及风险分层不足等问题,pNET术后辅助治疗能否真正改善临床结局,最终仍需要依赖前瞻性随机对照研究。

国外一项Ⅱ期随机对照研究采用CAPTEM术后辅助治疗4个周期与术后观察进行比较。该研究设计的重要特点,是并未将所有复发危险因素简单视为同等重要,而是对既有高危因素进一步赋予不同权重。其中,Ki-67指数具有较高权重。特别是Ki-67处于21%~55%、属于G3级的患者,在风险评分体系中被赋予最高分值;原发肿瘤大小同样具有较高预测权重,而其他危险因素的权重相对较低。这种设计体现了术后风险分层中的一个重要原则,即不同高危因素对于真实复发概率的贡献并不完全相同。如果仅以“存在至少一项高危因素”作为辅助治疗入组标准,就可能将生物学行为差异非常明显的患者混合在同一研究人群中,从而削弱真正高风险患者中的潜在治疗效应。

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国内也在同时开展一项长效奥曲肽用于术后辅助治疗并与观察进行比较的临床研究。该研究同样选择具有至少一项高危因素的患者,包括G3级、淋巴结转移、神经或脉管侵犯、胰管扩张以及肿瘤直径>4 cm等。其与国外CAPTEM方案辅助治疗研究的重要差异之一,在于虽然纳入了多项高危因素,但没有进一步按照不同危险因素的实际复发贡献进行权重划分。如果研究人群内部真实复发风险差异过大,低风险患者比例过高,就可能稀释真正高风险患者中的潜在辅助治疗获益,从而影响最终研究结果。

从目前对疾病生物学行为和不同治疗药物作用强度的认识来看,真正值得进一步探索辅助治疗的人群可能集中于G3级,或G2级中Ki-67处于较高区间且同时叠加其他复发危险因素的患者。对于这部分真正高危患者,以替莫唑胺等烷化剂为基础的化疗能否降低术后复发风险、延长无病生存时间,是未来前瞻性研究值得重点关注的方向。

晚期pNET减瘤手术:以MDT为基础的个体化全程布局

晚期神经内分泌肿瘤的减瘤治疗是建立在多学科诊疗(MDT)基础上的个体化决策。系统治疗药物的选择固然需要综合原发部位、功能状态、肿瘤分级与分期、疾病负荷及病变范围等因素,但对于自然病程较长的分化良好NET而言,治疗策略不宜局限于传统的“一线—二线—三线”药物排序,而应将系统治疗与手术、介入等局部治疗手段纳入完整的全病程布局。

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在这一过程中,首先需要重视不同治疗方式的合理“排兵布阵”,根据疾病状态和治疗目标,在不同时间节点引入最适宜的局部或系统治疗;同时强调不同治疗手段之间的动态协同,药物治疗与局部治疗的合理组合。对于系统药物,则应注重序贯使用,在治疗仍然有效且耐受性良好的情况下,尽可能充分发挥每一种药物的持续肿瘤控制价值,避免过早切换药物或同时消耗多个后续治疗药物。

长期管理中还应坚持“非必要不联合”的原则,避免缺乏明确获益依据的过度强化治疗。对于低级别、低负荷且短期进展风险较低的病灶,还应保留适当的观察空间。例如,对于术后残留不足1 cm的小淋巴结病灶,可通过阶段性影像学随访观察其生长速度,而非立即启动新的局部或系统治疗。总体而言,晚期NET治疗的核心并非追求最大治疗强度,而是在MDT框架下根据疾病生物学行为进行“量体裁衣”,通过合理序贯、适度干预并避免过度治疗,尽可能延长整体疾病控制时间并保留后续治疗空间。

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MDT病例一: TAE联合外科减瘤后以长效奥曲肽维持,实现分阶段降低肿瘤负荷

一例胰尾G2级神经内分泌肿瘤伴肝脏多发团块状转移患者,初始肿瘤负荷较高,单纯采用长效奥曲肽可能难以获得持久控制。首先通过经导管动脉栓塞术(TAE)降低肝内肿瘤负荷,随后实施外科减瘤,对可切除的肝内及肝外病灶进一步处理。在总体肿瘤负荷显著下降后,再以长效奥曲肽进行维持治疗。由于患者肿瘤级别较低且生长抑素受体表达阳性,在前期介入和外科治疗降低肿瘤负荷的基础上,SSA获得了更持久的疾病控制,PFS达到约19个月。该病例体现了“TAE—外科减瘤—SSA维持”的分阶段治疗策略,即通过局部治疗主动降低肿瘤负荷,为后续相对温和的系统治疗创造更有利的条件。

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MDT病例二:外科解除脾亢及三系减少,为PRRT和化疗重新创造条件

另一例胰尾神经内分泌肿瘤患者既往接受奥曲肽及索凡替尼治疗后均出现疾病进展,后续拟转入化疗或PRRT。但由于胰尾肿瘤压迫脾静脉,患者出现脾功能亢进及外周血三系减少,导致化疗和PRRT均无法安全实施。在这一阶段,外科干预的主要目的并非追求根治性切除,而是通过脾切除、断流及适度病灶减瘤解决脾亢和三系细胞减少问题,为后续系统治疗创造条件。术后患者三系逐步恢复,重新获得后续治疗机会,顺利入组PRRT临床试验,获得较好的疾病控制,PFS延长至2~3年。该病例提示,晚期pNET治疗中外科价值并不局限于肿瘤切除本身,还可以通过解决限制系统治疗的关键并发症,为后续治疗重新创造条件。

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MDT病例三:先控制门静脉高压相关出血,再行CAPTEM缩瘤并转入SSA维持

第三例胰尾神经内分泌肿瘤患者伴胰源性门静脉高压,先后尝试以索凡替尼及CAPTEM进行转化治疗,但治疗过程中反复发生消化道出血,使系统缩瘤方案难以继续。治疗策略因此首先转向肿瘤局部并发症处理,通过外科脾切除及断流术控制出血,出血风险得到解决后,患者重新接受CAPTEM治疗,肿瘤大幅度缩小。在完成12个周期CAPTEM后,不再持续强化化疗,转为温和的长效奥曲肽维持治疗。该病例体现了晚期pNET治疗中的动态序贯原则:当局部并发症限制系统治疗时,首先通过外科手术解除障碍;恢复治疗条件后采用高ORR方案降低肿瘤负荷;获得充分缓解后再适时降低治疗强度,以SSA维持疾病控制,从而兼顾当前疗效与后续治疗空间。

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总 结

最后,回答胰腺外科医生最关心的药物治疗4个关键问题:

对于具有新辅助及转化治疗需求的患者,抗血管生成靶向治疗和化疗均可作为重要选择,PRRT也正在成为具有潜力的术前治疗手段。具体方案应结合肿瘤分级、增殖活性、血供特点、生长抑素受体表达、药物围手术期安全性、药物可及性等进行个体化选择,并在获得有效缩瘤后及时把握外科手术时间窗口。

对于晚期患者,应依据肿瘤的生物学行为,在MDT框架下合理安排系统药物、外科手术及介入治疗等不同手段的介入时机。通过降低肿瘤负荷、处理影响系统治疗实施的局部并发症,并合理进行药物序贯使用,可以使不同治疗方式相互创造条件,从而延长整体疾病控制时间。

功能性pNET的围手术期管理则以SSA联合针对特定激素的阻断剂治疗为基础,重点控制异常激素分泌及激素相关症状,以保障麻醉和手术安全。

术后辅助治疗仍需根据肿瘤类型和复发风险审慎决策。对于NEC,由于其恶性程度极高,术后辅助治疗具有明确的必要性;对于分化良好的NET,在缺乏明显高危复发因素的情况下,目前并无充分依据支持常规辅助治疗。对于具有高危复发因素的患者,是否能够从辅助治疗中真正获益仍需进一步前瞻性临床研究验证。其中,高级别或高Ki-67并叠加其他复发危险因素的患者接受CAPTEM等化疗方案术后辅助治疗,是值得关注的研究方向。

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