首页 > 文章详情

【中国好声音】MRD导向的限时治疗：OFCG方案重塑慢性淋巴细胞白血病一线治疗格局——cwCLL-001多中心Ⅱ期试验解读

08月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）作为最常见的成人白血病类型，其治疗策略在过去十年间经历了从传统化疗免疫治疗向靶向治疗时代的深刻转型。尽管氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）方案长期以来被视为年轻、fit患者的标准一线治疗，但TP53异常及未突变免疫球蛋白重链基因（IGHV）等高危分子特征的存在，使得相当一部分患者难以从该方案中获得持久缓解，且化疗相关毒性亦限制了其广泛应用。随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的问世，CLL的治疗目标已从单纯的临床缓解向更深层次的微小残留病（MRD）阴性乃至功能性治愈迈进。

然而，如何在一线治疗中整合靶向药物与化疗免疫治疗的优势，同时通过MRD动态监测实现治疗强度的个体化调整，仍是临床实践中亟待探索的课题。近期，南京医科大学第一附属医院等中心在Journal of the National Cancer Center杂志发表的cwCLL-001多中心Ⅱ期试验结果（共同通讯作者为朱华渊教授、夏奕教授和李建勇教授），为这一科学问题提供了来自中国人群的重要循证依据。

图片7.png

cwCLL-001是一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，纳入年龄18至65岁、既往未治疗的CD20阳性CLL/SLL患者，且不限制TP53异常及IGHV突变状态。

该研究设计的一大亮点在于其MRD驱动的动态治疗调整策略：所有患者首先接受3个周期的OFCG联合诱导治疗（奥雷布替尼150mg/天口服持续给药；氟达拉滨25mg/m²/天、环磷酰胺250mg/m²/天第1-3天静脉给药；奥妥珠单抗1000mg静脉给药，第1周期第1、8、15天及后续周期第1天）。3周期后，通过流式细胞术（敏感度10⁻⁴）评估骨髓MRD状态：达到骨髓MRD阴性（BM-uMRD4）者进入奥雷布替尼联合奥妥珠单抗（OG）巩固阶段；未达BM-uMRD4者继续接受3个周期OFCG强化治疗。6周期后再次评估，达BM-uMRD4者转入奥雷布替尼单药维持12周期；未达标者继续OG方案至12周期。12周期后仍MRD阳性者继续奥雷布替尼单药至24周期。这一设计旨在通过早期深度缓解识别低危患者，减少其化疗暴露，而对缓解较慢者给予强化治疗，体现了个体化精准治疗的理念。

研究以6周期后BM-uMRD4率作为主要终点，次要终点包括不同时间点的骨髓及外周血MRD阴性率、总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。探索性终点采用二代测序（NGS，敏感度10⁻⁶）评估更深层次的MRD清除。

研究结果：高比例分子学缓解与早期生存信号

深度缓解：八成患者实现骨髓MRD阴性

在25例入组患者中，中位年龄48岁，60%为IGHV未突变型，8%伴del(17p)，24%伴del(11q)，33.3%具有复杂核型，整体代表了包含相当比例高危因素的临床人群。疗效数据显示，OFCG方案诱导了快速且深层次的分子学缓解：3周期后，外周血和骨髓uMRD4率分别为60.0%和52.0%；6周期后，这一比例提升至80.0%和76.0%（ITT人群），疗效可评估人群中骨髓uMRD4率高达86.4%；12周期后，外周血和骨髓uMRD4率进一步升至84.0%和80.0%。与之对应，CRR随治疗周期递增，从3周期的28.0%提升至6周期的52.0%和12周期的68.0%。CRR联合BM-uMRD4的比例在12周期时达到64.0%，提示多数完全缓解患者同时实现了深层次的分子学清零。

表1.意向治疗人群和疗效可评估人群的MRD和缓解总结

图片8.png NGS检测（10⁻⁶敏感度）进一步揭示了更深层次的缓解特征。6周期后，48.0%的患者达到BM-uMRD6；12周期后，44.0%达到BM-uMRD6。外周血与骨髓MRD结果呈现强正相关（流式r=0.72，NGS r=0.75），为临床实践中以外周血替代骨髓进行MRD监测提供了支持性证据。

IGHV状态的预测价值：突变型患者早期深度缓解

亚组分析揭示了IGHV突变状态对早期治疗反应的显著影响。3周期后，IGHV突变型患者的BM-uMRD4率和PB-uMRD4率分别达90.0%和90.0%，显著高于IGHV未突变型患者的40.0%和26.7%。在10⁻⁶敏感度下，IGHV突变型患者在第7天和第13天评估点的BM-uMRD6率亦显著优于未突变型。

这一差异提示，IGHV突变型患者可能对BTK抑制剂联合化疗免疫治疗更为敏感，有望在早期治疗阶段即实现深度缓解，从而成为限时固定疗程治疗的理想候选人群。值得注意的是，随着治疗周期延长，IGHV未突变型患者的MRD阴性率逐步追赶，至12周期时两组差异不再显著，表明延长治疗持续时间可部分克服IGHV未突变带来的早期缓解劣势。
图片9.png

图1. 反应评估：(A)25例患者的缓解评估和MRD；(B)在25例IGHV突变和IGHV未突变（包括TP53畸变）患者中，通过NGS（灵敏度为10− 6）进行MRD；(C)10例IGHV突变患者（不考虑TP53畸变）的缓解评估和MRD4；(D)15例IGHV未突变患者（不考虑TP53畸变）的缓解评估和MRD4

此外，复杂核型与3周期后BM-uMRD4率显著相关，TP53异常则与12周期后的CR/CRi率相关，提示这些高危细胞遗传学特征仍对深度缓解构成挑战。

生存获益：早期随访勾勒持久缓解轮廓

中位随访26.8个月时，中位PFS和OS均未达到。1年和2年PFS率均为95.7%，1年和2年OS率均为96.0%。尽管随访时间尚短，但如此高的早期无进展生存率令人鼓舞。在获得CR的患者中，2年和3年持续CR率分别为92%和78%，表明一旦达到深度缓解，其持久性较为可观。研究期间，5例患者出现MRD复发（均为流式或NGS检测到的分子学复发），但均未达到IWCLL标准的临床进展，提示早期分子学复发可能并不一定立即转化为临床进展，但仍需长期随访明确其预后意义。
图片10.png

图2.Kaplan-Meier估计值：(A)25例患者的PFS；(B)25例患者的OS

安全可控：血液学毒性为主，无新增安全信号

安全性分析显示，OFCG方案的毒性谱与已知单药毒性基本一致，整体可控。最常见的1至2级不良事件为贫血（100%）、恶心/呕吐（72%）和肝酶升高（52%）。3-4级不良事件以中性粒细胞减少（80.0%）、血小板减少（60.0%）和感染（28.0%）为主。

值得关注的是，血液学毒性主要集中于前6周期OFCG联合治疗阶段，后续单药维持阶段显著下降。研究中未观察到房颤或其他心脏不良事件，无治疗相关死亡，这与奥雷布替尼的高选择性BTK抑制特性相符。88.0%的患者在研究期间感染COVID-19，但多数为轻中度，仅1例因COVID-19死亡。32%的患者因血液学毒性需要氟达拉滨/环磷酰胺减量，这一比例低于历史iFCG方案中的43%，提示OFCG方案的化疗耐受性可能更优。

表2. 安全性分析集中12个周期内的不良事件（n =25）

图片11.png

研究结论：限时治疗时代的精准定位与未来展望

cwCLL-001试验首次在一线CLL治疗中评估了第二代高选择性BTK抑制剂奥雷布替尼联合FCG（OFCG）的疗效与安全性，并创新性地采用MRD驱动的治疗调整策略。研究达到了主要终点，6周期后86.4%的患者实现BM-uMRD4，且在高危人群（包括IGHV未突变、TP53异常及复杂核型患者）中仍保持了较高的缓解率。这一结果不仅优于历史FCR数据（CLL10试验中FCR的BM-uMRD4率约58%），也与iFCR方案相当，同时在安全性方面展现出心脏毒性低的优势。

参考文献

Miao Y, Liu M, Qin S, et al. Orelabrutinib, fludarabine, cyclophosphamide, and obinutuzumab (OFCG) for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial (cwCLL-001 trial). J Natl Cancer Cent. 2026;6(6):420-428. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2026.04.001

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda