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固定疗程艾可瑞妥单抗联合R-CHOP：高危大B细胞淋巴瘤一线治疗的突破与启示——EPCORE NHL-2试验深度解读

08月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，约占所有淋巴瘤病例的30%。尽管以利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松（R-CHOP）为基础的免疫化疗方案可使约60%的患者获得治愈，但仍有相当比例的患者面临早期复发或原发难治的困境。尤其值得关注的是，国际预后指数（IPI）评分3至5分的高危患者群体，其完全缓解（CR）率不足70%，5年无进展生存（PFS）率仅为46%至58%，长期生存显著劣于低危人群，构成了LBCL治疗领域中亟待攻克的临床难题。近年来，以CD20×CD3为靶点的双特异性抗体在复发/难治性LBCL中展现出卓越的T细胞重定向活性，但其能否前移至一线治疗并与R-CHOP协同改善高危患者预后，长期缺乏前瞻性证据。近期发表于Blood杂志的EPCORE NHL-2试验Arm 1结果，通过中位44个月的深度随访，为这一科学问题提供了重要的早期循证依据。

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EPCORE NHL-2：固定疗程联合策略的设计逻辑

EPCORE NHL-2是一项正在进行的1b/2期、开放标签、多中心、多队列研究。本文报道的Arm 1旨在评估固定疗程艾可瑞妥单抗联合R-CHOP在新诊断高危LBCL中的安全性与疗效。纳入标准为成人CD20阳性LBCL（包括DLBCL非特指型、3B级滤泡性淋巴瘤、T细胞/组织细胞丰富型LBCL及伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤）患者，且IPI评分3-5分、ECOG体能状态评分0-2分。

治疗方案设计兼顾了免疫激活与化疗协同的时序逻辑：在6个21天周期的R-CHOP联合治疗阶段，艾可瑞妥单抗第1周期采用阶梯剂量（0.16 mg第1天→0.8 mg第8天→48 mg第15天），第2至4周期每周给药48 mg，第5至6周期每3周给药48 mg；联合治疗结束后，继续以艾可瑞妥单抗 48 mg每4周一次单药维持，总治疗时长为1年。

研究以研究者评估的总缓解率（ORR）为主要终点，关键次要终点包括CR率、CR持续时间（DOCR）、PFS、OS、微小残留病（MRD）阴性率及安全性。MRD通过AVENIO循环肿瘤DNA（ctDNA）二代测序平台检测，以<1个突变分子/毫升血浆为阴性阈值。

深度缓解：九成以上患者达到完全缓解

2021年4月至2022年7月，共47例患者入组接受治疗。该队列代表了典型的高危人群：中位年龄64岁，89%为Ann Arbor Ⅳ期，53%伴有大肿块（≥7 cm），22%经中心或当地实验室检测确认存在MYC与BCL2和/或BCL6重排（双打击/三打击），68%乳酸脱氢酶水平升高。

在中位随访44.2个月时，疗效数据表现突出：ORR高达98%，CR率达85%。亚组分析显示，这一高缓解率在不同风险特征的患者中保持一致——无论IPI评分为3分或4-5分、肿瘤体积小于7 cm或≥7 cm、年龄小于65岁或≥65岁、细胞起源为GCB型或ABC/non-GCB型，以及是否伴双/三打击重排，ORR均维持在94%至100%之间。特别值得注意的是，6例在6周期R-CHOP联合治疗结束时仅达部分缓解（PR）的患者，在后续艾可瑞妥单抗单药维持期间转化为CR，其中1例为双打击淋巴瘤且伴假性进展后恢复，提示艾可瑞妥单抗具有进一步清除化疗后残留病灶、加深缓解深度的独特潜力。
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图1. 基于研究者评估的最佳ORR（全分析集）

持久获益：三年随访勾勒长期生存轮廓

生存数据同样令人鼓舞。中位DOCR、PFS和OS均未达到。估计的2年PFS率和OS率分别为80%和87%；3年PFS率和OS率分别为69%和82%。对于获得CR的患者，2年DOCR率为92%，3年DOCR率为78%，表明绝大多数完全缓解具有相当的持久性。
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图2. Kaplan-Meier图：(A)PFS和（B）OS（研究者评估）

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图3.DOCR的Kaplan-Meier图（研究者评估）

与历史数据相比，该方案在高危人群中的疗效超越了传统R-CHOP的预期：历史对照中IPI 3分与4-5分患者接受R-CHOP的3年PFS率分别约为57%与53%，3年OS率分别约为61%与51%，而本研究中整体队列的3年PFS与OS率分别达69%与82%。尽管跨试验比较需谨慎，但这一差距提示艾可瑞妥单抗的加入可能实质性改善了高危患者的长期预后。

分子清零：ctDNA指导下的全面MRD阴性

在48 mg扩展队列的33例MRD可评估患者中，所有患者均在治疗期间或随访期间实现了MRD阴性。至第3周期第1天，29例可评估样本中已有25例（86%）实现ctDNA清除；其余4例及后续采样的4例患者均在更晚时间点转为阴性。在长期随访中，8例于第3周期即达MRD阴性且有30至36个月随访样本的患者中，7例持续保持阴性；3例在更晚时间点获得MRD阴性的可评估患者亦持续维持阴性至30个月以上。

这一快速且持久的分子学缓解具有双重意义：一方面，它为临床影像学缓解提供了更深层次的生物学验证；另一方面，ctDNA的早期清除与后续持久的临床获益相呼应，提示在未来前线治疗中，基于ctDNA的动态监测有望成为预测长期预后的重要生物标志物，并为个体化治疗决策提供依据。

安全可控：阶梯剂量策略下的毒性管理

联合方案的安全性特征与两种单药的已知毒性谱基本一致，且整体可控。所有患者均发生治疗相关不良事件（TEAE），3-4级事件占94%。最常见的不良事件为中性粒细胞减少（74%）、贫血（72%）和细胞因子释放综合征（CRS；60%）。CRS主要发生于首次全剂量给药后，中位发生时间为2天，中位缓解时间2天；绝大多数为1至2级（1级47%，2级11%），仅1例（2%）为3级，且所有CRS事件均完全恢复，仅6例（21%）接受了托珠单抗治疗。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率极低，仅2例（4%），均为1至2级并完全缓解，未导致剂量调整或停药。

血液学毒性及感染事件主要集中于前6个月R-CHOP联合治疗期间，此后在艾可瑞妥单抗单药维持阶段显著下降。任何级别感染率在联合治疗期为70%，单药维持期明显降低；免疫球蛋白G水平在首周期后下降并趋于稳定，仅9%的患者需要静脉免疫球蛋白替代。值得注意的是，艾可瑞妥单抗的加入并未影响R-CHOP的交付，各化疗组分的中位相对剂量强度均≥95%，仅6%的患者因不良事件停用艾可瑞妥单抗，提示该固定疗程联合方案具有良好的耐受性与可行性。

从前线到未来：双特异性抗体联合化疗的范式转移

EPCORE NHL-2试验Arm 1的44个月随访结果表明，固定疗程艾可瑞妥单抗联合R-CHOP在新诊断IPI 3-5分的高危LBCL患者中，诱导了高比例、深层次且持久的缓解，2年和3年PFS与OS率均显著超越历史对照，同时安全性可控、毒性可管理。这一策略不仅通过T细胞重定向机制增强了化疗对耐药克隆及残留病灶的清除能力，还以固定疗程、皮下给药的便利性提升了治疗的可及性与患者依从性。

当然，该研究存在单臂设计、样本量较小等固有局限性，且缺乏随机对照，尚无法直接比较其与pola-R-CHP或其他强化方案的优劣。目前，随机Ⅲ期EPCORE DLBCL-2试验（NCT05578976）正在进行中，旨在在更大样本量中验证该方案能否成为高危LBCL新的一线标准治疗。尽管如此，EPCORE NHL-2的数据已标志着双特异性抗体从复发/难治性疾病的后线挽救，正式迈向新诊断高危LBCL的前线攻坚，为这一长期预后不佳的患者群体带来了具有临床意义的希望与新的治疗选择。

参考文献

Falchi L, Offner F, de Vos S, et al. Fixed-duration epcoritamab plus R-CHOP in newly diagnosed LBCL with IPI score 3-5: results from the EPCORE NHL-2 trial. Blood. 2026. doi: 10.1182/blood.2026033839.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

08月29日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

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