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非移植组与移植组10⁻⁶水平残留病阴性率84% vs 86%：骨髓瘤降阶梯治疗证据到哪一步了？

08月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的治疗长期强调增加联合药物、提高治疗强度并持续用药至疾病进展。随着越来越多患者获得深度缓解并长期生存，临床开始面对另一个问题：病情稳定后，是否仍需维持原有的治疗强度和频率？2026年发表于Nature Reviews Clinical Oncology的一篇综述总结了六类降阶梯策略，包括减量、撤药、固定疗程、按可测量残留病灶（MRD）停药、推迟或不进行自体造血干细胞移植（ASCT），以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）单次输注^[1]。Ⅲ期MIDAS研究进一步显示，诱导后MRD阴性患者接受或不接受ASCT，维持治疗前10⁻⁶水平MRD阴性率相近^[2]；另有6例患者在深度缓解后延长双特异性抗体给药间隔，期间未再发生细胞因子释放综合征（CRS）^[3]。这些结果显示，减少治疗负担具有研究价值，但现有证据还不足以形成统一做法。

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减少地塞米松剂量后1年OS更高：Ⅲ期E4A03研究中，来那度胺联合小剂量地塞米松组的1年总生存（OS）率为96%，大剂量组为87%（P=0.0002），研究因此提前终止并允许交叉。
老年患者停用地塞米松后EFS更长：199例中等适合度老年患者中，减至来那度胺维持者的无事件生存期（EFS）为10.4个月，持续来那度胺联合地塞米松（Rd）方案者为6.9个月（P=0.02）；≥3级非血液学不良事件发生率分别为33%和43%。
诱导后MRD阴性者接受或不接受ASCT，主要终点相近：MIDAS研究中，两组维持治疗前10⁻⁶水平MRD阴性率分别为86%和84%（P=0.64）。
6例延长双抗给药间隔者未再发生CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：患者均达到完全缓解及以上，将给药间隔延长至8~12周，中位间隔77天，共接受23次延长间隔给药。

一、深度缓解之后，是否仍需持续强化治疗

在化疗时代，药物毒性限制了治疗时长，多数方案采用有限疗程。靶向药和免疫治疗可以更长期地使用，「持续治疗至疾病进展」因此成为常见模式，许多Ⅲ期研究也沿用了这一设计。

但长期治疗也会累积血液学和非血液学毒性，增加感染、第二原发肿瘤、经济支出和频繁就医等负担。四药诱导和免疫治疗提高了缓解深度，也延长了无进展生存。对于病情已得到良好控制的患者，继续原方案、降低强度还是暂时停药，开始成为需要在临床研究中回答的问题。

综述将现有策略分为六类：调整剂量或给药频率、从多药方案中撤出一种药物、采用固定疗程并设置无治疗期、根据MRD状态停药、选择性推迟或不接受ASCT，以及采用CAR-T单次输注^[1]。不同策略的证据成熟度差异较大，见表1。

表1　六条降阶梯路径及其代表性证据

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路径	做法	代表性证据与结果
剂量与频率调整	降低单药剂量或拉长给药间隔	E4A03（Ⅲ期）：来那度胺＋小剂量地塞米松的1年OS率96%对大剂量组87%（P=0.0002）
撤出单药	从多药方案中去掉一个药	中等适合度老年患者（Ⅲ期，199例）：停用地塞米松后改为来那度胺维持，EFS 10.4个月对6.9个月（P=0.02）
固定疗程	设定总疗程，之后进入无治疗观察	多项非劣效Ⅲ期研究进行中（如固定疗程抗CD38抗体、固定疗程特立妥单抗）
MRD指导停药	按MRD状态决定继续或停止	MIDAS（Ⅲ期）：诱导后MRD阴性者不进行ASCT，维持前10⁻⁶ MRD阴性率84%对86%（P=0.64）
推迟或不接受ASCT	标危或深度缓解者不做一线移植	不接受一线ASCT的Ⅲ期研究：中位无进展生存期（PFS）46.2个月对67.5个月；治疗相关≥3级不良事件78.2%对94.2%
CAR-T单次输注	以一次输注替代长期用药	CARTITUDE-4（Ⅲ期）：单次输注西达基奥仑赛，中位PFS未达到对标准治疗11.8个月（P＜0.001）

注：本表依据参考文献[1]的综述整理，各项研究的人群、终点与随访条件不同，结果不宜横向比较。OS为总生存期；EFS为无事件生存期；PFS为无进展生存期；MRD为可测量残留病灶。

二、MIDAS：按MRD状态决定是否行自体移植

研究设计

MIDAS是一项纳入适合接受移植的新诊断MM患者的Ⅲ期研究。所有患者先接受艾沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺与地塞米松（Isa-KRd）诱导，再根据诱导后的MRD状态分配巩固策略^[2]。二代测序显示10⁻⁵水平MRD阴性者，随机接受ASCT加2个周期Isa-KRd，或直接接受6个周期Isa-KRd而不做移植；MRD阳性者则随机接受串联ASCT，或单次ASCT加2个周期Isa-KRd。主要终点是维持治疗前10⁻⁶水平MRD阴性率。

结果

在485例诱导后MRD阴性的患者中，维持治疗前达到10⁻⁶水平MRD阴性者，ASCT组占86%，未接受移植的Isa-KRd组占84%。校正相对危险度为1.02，95%置信区间（CI）为0.95~1.10（P=0.64）。就主要终点而言，诱导后已达到MRD阴性的患者接受ASCT，并未进一步提高MRD阴性率。

在233例诱导后MRD阳性的患者中，串联ASCT组与单次ASCT组的10⁻⁶水平MRD阴性率分别为32%和40%（校正相对危险度0.82，95%CI 0.58~1.15，P=0.31）。串联组中15%的患者实际未完成第二次移植。巩固阶段共出现5例进展和2例非进展相关死亡，均发生在Isa-KRd组或串联ASCT组，未观察到新的安全性信号。两组的中位随访时间分别为16.8和16.3个月。

该研究以MRD阴性率而非生存结局为主要终点，中位随访也只有约16个月。MRD阴性率相近并不等同于长期结局相近，移植对缓解持久性的影响仍需更长时间随访。

三、双特异性抗体：延长给药间隔的初步观察

降阶梯治疗也涉及复发/难治患者。双特异性抗体可带来深度缓解，但长期用药会增加感染、低丙种球蛋白血症和骨髓抑制负担。临床有时需要延长给药间隔来控制毒性，而按照说明书，长时间中断后通常需要重新进行剂量爬坡。

一项回顾性报告纳入6例接受特立妥单抗或塔奎妥单抗治疗的患者^[3]。患者达到完全缓解及以上后，将给药间隔延长至8~12周，中断后不再重复剂量爬坡。中位给药间隔为77天，共完成23次延长间隔给药。最初剂量爬坡期间，83%的患者发生过CRS，17%发生过免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）；延长间隔后未再发生CRS或ICANS，缓解仍在持续，所有患者均继续接受治疗。

由于样本仅有6例且为回顾性观察，这一结果不能直接支持改变给药方案。深度缓解后能否安全延长给药间隔，以及长时间中断后是否必须重新进行剂量爬坡，仍需前瞻性研究验证。

四、停药之前，还需明确检测与重启规则

MRD是许多降阶梯策略的决策依据，但不同实验室采用的检测方法、灵敏度阈值以及「持续阴性」定义尚未完全统一^[1]。如果基础检测缺乏一致性，按MRD停药就难以稳定实施。多数研究也未预先明确停药后的重启标准，以及复发后能否再次使用原方案。

研究终点也需要相应调整。如果只以PFS评价，减少用药的策略很难优于持续治疗。除疾病控制外，未来研究还应纳入无治疗间期、生活质量、毒性负担和卫生经济学指标，才能完整评估减少治疗能否使患者获益。

部分降阶梯策略已进入常规管理建议。2026年更新建议标危患者在来那度胺维持2年后停药^[4]，体现了固定疗程在一线维持治疗中的应用。

小编说

降阶梯治疗的目标，是让治疗强度与患者的疾病状态和耐受性相匹配。E4A03研究早已显示，降低地塞米松剂量可以改善生存；老年患者停用地塞米松后，EFS和安全性也可能改善。如今，更多患者获得深度缓解，MRD检测也为分层决策提供了量化依据，降阶梯策略因此有了更明确的研究基础。

MIDAS将MRD状态用于决定患者是否接受ASCT。结果显示，诱导后MRD阴性者接受或不接受ASCT，维持治疗前10⁻⁶水平MRD阴性率相近；但这不能外推至MRD阳性患者，也不能替代长期生存结果。因此，降阶梯并非适用于所有患者，准确分层是实施的前提。

当前证据仍有限。MIDAS以MRD阴性率为主要终点，随访不足两年；双抗延长给药间隔的报告仅纳入6例患者。这些结果尚不足以直接改变临床实践。在获得长期随访和前瞻性数据前，不能把「MRD阴性即可停药」作为普遍规则。

在临床实施前，应先保证同一中心的MRD检测方法、灵敏度阈值和评估时点保持一致，使结果可以纵向比较。对于进入停药观察的患者，还需预先规定随访频率、复查项目和重启治疗标准。只有这些条件得到满足，减少治疗才可能在控制风险的同时减轻患者负担。

参考文献

1. Mian H, Costa LJ, Mohty M, Garfall A, Rajkumar SV. De-escalation trials in multiple myeloma: past, present and future. Nat Rev Clin Oncol. 2026. doi:10.1038/s41571-026-01186-3.

2. Perrot A, Lambert J, Hulin C, et al. Measurable residual disease-guided therapy in newly diagnosed myeloma. N Engl J Med. 2025;393(5):425-437.

3. Brooks C, Mader L, Kennedy K, et al. Long-term extended-interval teclistamab and talquetamab dosing without step-up dosing in previously treated multiple myeloma. Exp Hematol Oncol. 2026;15(1). doi:10.1186/s40164-026-00816-x.

4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2026 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2026. doi:10.1002/ajh.70475.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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