2014年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）在高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病（CRAB）之外，将三项SLIM生物标志物纳入骨髓瘤定义事件：骨髓克隆浆细胞≥60%、血清受累/未受累游离轻链（FLC）比值≥100，以及磁共振成像（MRI）显示多于1处局灶病变。满足其中一项，即可诊断为需要治疗的活动性多发性骨髓瘤（MM）。十余年后，新的随访数据开始质疑这些界值是否划得过宽。2026年，CASSIOPEIA研究亚组分析显示，仅凭SLIM指标确诊者的预后优于CRAB患者[1]；韩国多中心真实世界研究发现，部分未经治疗者的进展速度明显慢于早期估计[2]；Blood刊登的评述则建议取消FLC比值≥100作为独立诊断标准[3]。这三项证据把讨论重新带回一个关键问题：哪些患者确实需要立即治疗？
本期速览
仅SLIM确诊者生存结局更好：CASSIOPEIA中97例（8.9%）仅凭SLIM指标确诊，5年无进展生存（PFS）率为61.1%，CRAB组为51.4%（P=0.047）；5年总生存（OS）率分别为94.8%和84.4%（P=0.02）。
两组基线疾病负荷并不相同：仅SLIM组体能状态评分为0分者占75.3%（CRAB组45.4%），国际分期系统（ISS）Ⅰ期占56.7%（CRAB组38.2%）。校正后，PFS差异仍有统计学意义，而OS差异未达到统计学意义。
部分未治疗患者进展缓慢：韩国72例仅SLIM确诊患者中，35例接受观察，中位进展时间为75.8个月；MRI局灶病变者的2年进展风险低于骨髓浆细胞≥60%或FLC比值≥100者（P=0.014）。
FLC比值≥100的证据争议最大：登记数据显示，该人群2年进展风险低至30.4%；其中24小时尿单克隆蛋白＜200 mg者占比超过70%，2年进展风险仅13.5%。
一、SLIM标准为何开始受到质疑
2014年以前，MM的诊断主要依据CRAB表现。等到骨折或肾功能衰竭出现后再治疗，终末器官损害往往已经难以逆转。IMWG因此增加了三项生物标志物；当时的研究认为，达到这些指标者约有80%会在2年内进展为显性骨髓瘤，提前治疗可能优于继续观察。
2026年版诊断标准已对其中一项作出限制：FLC比值≥100还须同时满足受累FLC≥100 mg/L和尿单克隆蛋白≥200 mg/24 h[4]。新增条件反映出，单独使用FLC比值可能会高估部分患者的进展风险。
随后十年的数据表明，三项标志物对应的实际进展风险可能低于最初估计，而且彼此并不相同。对仅凭生物标志物确诊并接受治疗的患者，现有证据尚未完全厘清：他们究竟属于需要尽早治疗的早期骨髓瘤，还是自然病程较慢、被提前归入MM的高危冒烟型患者？
二、CASSIOPEIA亚组分析：PFS与OS更优，但基线负荷更低
研究设计
CASSIOPEIA是一项评估达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺与地塞米松（D-VTD）治疗适合接受移植的新诊断MM患者的Ⅲ期研究。该试验也是首项大规模纳入生物标志物确诊患者的随机研究。本次亚组分析将1085例患者分为两组：至少满足一项SLIM标准且没有CRAB表现者97例（8.9%），具有CRAB表现者988例[1]。仅SLIM组中，骨髓浆细胞＞60%、FLC比值＞100、MRI多于1处局灶病变者分别占22.7%、67%和26.8%。
结果
中位随访80.1个月时，仅SLIM组的5年PFS率为61.1%，CRAB组为51.4%（P=0.047）；5年OS率分别为94.8%和84.4%（P=0.02）。但两组的基线特征存在明显差异。仅SLIM组中体能状态评分0分者占75.3%，CRAB组为45.4%（P＜0.0001）；ISS Ⅰ期分别为56.7%和38.2%（P=0.0006）。两组高危细胞遗传学比例接近，研究中的高危定义为t(4;14)或del(17p)。
校正年龄、ISS分期、细胞遗传学风险、体能状态与第一次随机分组后，仅SLIM确诊仍与较低的进展或死亡风险相关，PFS的风险比（HR）为0.72，95%置信区间（CI）为0.53~0.99（P=0.044）。但死亡风险的下降未达到统计学意义（HR 0.54，95%CI 0.29~1.00，P=0.052）。研究者也指出，更好的基线体能状态与更低的肿瘤负荷至少部分解释了这一优势。两组的PFS与OS曲线如图1所示。
图1 仅SLIM确诊与CRAB确诊患者的无进展生存与总生存
（A）无进展生存；（B）总生存。SLIM only为仅满足生物标志物标准者，CRAB为具有终末器官损害者
原图引自参考文献[1]（Leukemia. 2026，doi:10.1038/s41375-026-03094-y）。
三、真实世界数据：未治疗患者的进展速度
CASSIOPEIA中的患者均接受治疗，无法直接判断未经治疗时的自然病程。韩国8家三级医院开展的回顾性研究纳入了2011至2023年间72例仅凭SLIM指标确诊的患者，其中35例接受主动观察，37例立即治疗[2]。
观察组从诊断到进展为活动性MM的中位时间为75.8个月，明显长于制定标准时所依据的风险估计。三项标志物对应的风险也不相同：MRI多于1处局灶病变者的2年进展风险低于骨髓浆细胞≥60%或FLC比值≥100者（P=0.014）。立即治疗组的估计中位PFS为56.8个月。
研究者指出，仅SLIM确诊者未经治疗时的进展速度慢于既往报道，MRI局灶病变者尤其明显；另一方面，立即治疗组也获得了较长PFS。由于这不是随机比较，现有结果既不能证明所有患者都应立即治疗，也不能证明观察优于治疗。三项研究的主要结果见表1。
表1 三项研究中SLIM标准相关人群的结局
👉 左右滑动查看完整表格
| 研究（来源） | 人群 | 关键结局 |
|---|---|---|
| CASSIOPEIA亚组分析 （Leukemia 2026） | 97例仅SLIM确诊 vs 988例CRAB，均接受治疗 | 5年PFS率61.1%对51.4%（P=0.047）；5年OS率94.8%对84.4%（P=0.02）；校正后PFS的HR 0.72（0.53~0.99） |
| 韩国KMM2401 （Ann Hematol 2026） | 72例仅SLIM确诊（35例观察，37例治疗） | 观察组中位进展时间75.8个月；治疗组估计中位PFS 56.8个月；MRI局灶病变者2年进展风险最低（P=0.014） |
| 登记与汇总数据 （Blood 2026评述） | FLC比值≥100人群 | 2年进展风险低至30.4%；尿单克隆蛋白＜200 mg/24 h者（占比＞70%）2年进展风险13.5% |
注：数据分别取自参考文献[1]、[2]、[3]。三项研究的设计、人群与随访条件不同，结果不宜直接互相比较。PFS为无进展生存期；OS为总生存期；HR为风险比。
四、FLC比值≥100：证据变化最大的一项标准
三项标志物中，FLC比值≥100受到的质疑最多。Blood刊登的一篇评述总结了近十年的证据[3]：最初支持这一标准的研究报告2年进展风险约为80%，后续人群登记数据则显示，该风险可低至30.4%。
FLC比值≥100人群内部的风险差异同样明显。超过70%的患者24小时尿单克隆蛋白＜200 mg，而这一亚组的2年进展风险仅13.5%，且发生不可逆肾功能损害的风险很低。换言之，同样满足FLC比值≥100，实际风险可以相差数倍。
评述还讨论了FLC标准对临床试验终点的影响。由于IMWG修改了诊断标准，FLC比值≥100目前会被计入高危冒烟型骨髓瘤早期干预试验的PFS复合终点。因此，单纯的生化指标变化也可能被记录为进展事件，进而影响试验结论。作者建议修订诊断标准，取消FLC比值≥100作为独立的骨髓瘤定义事件，并在高危冒烟型骨髓瘤的前瞻性研究中继续观察这部分患者，以进一步明确其自然病程。
小编说
三项研究共同表明，仅凭SLIM指标确诊者通常处于更早期、疾病负荷更低的阶段。因此，他们的预后优于CRAB患者，并不能简单归因于治疗更有效。
CASSIOPEIA结果支持在终末器官损害出现前识别并治疗高风险患者。研究中，仅SLIM组的5年OS率为94.8%；韩国队列的立即治疗组估计中位PFS为56.8个月。CASSIOPEIA作者据此认为，不必再把CRAB与生物标志物定义的患者分开，两者可继续纳入活动性骨髓瘤的统一标准。
但「预后更好」不能反过来证明立即治疗有效。较好的预后也可能源于疾病本身进展缓慢。韩国观察组从诊断到活动性MM的中位时间达到75.8个月，说明至少部分患者可能长期不出现症状。与观察随访相比，立即治疗能否增加净获益，仍需前瞻性随机研究回答。
当前更可行的做法，是分别评估三项SLIM标志物，而不是将其视为风险完全相同。对FLC比值≥100者，应同时核对受累FLC绝对值和24小时尿单克隆蛋白水平，这一要求已写入2026年版诊断标准。对于仅满足FLC指标、尿单克隆蛋白水平较低的患者，应在复核影像学和其他风险因素后审慎决定是否立即治疗，而不是仅凭一个比值作出判断。
1. Touzeau C, Perrot A, Hulin C, et al. Clinical outcomes of newly diagnosed myeloma patients with SLIM criteria: a subgroup analysis of the CASSIOPEIA study. Leukemia. 2026. doi:10.1038/s41375-026-03094-y.
2. Yi JH, Yoon DH, Park SS, et al. Real-world outcomes of SLiM-only multiple myeloma: Korean Multicenter Retrospective analysis (KMM2401 study). Ann Hematol. 2026;105(3):93.
3. Chakraborty R, Mohyuddin GR. Time to revise myeloma diagnostic criteria? A decade of accumulated evidence on a serum free light chain ratio of ≥100. Blood. 2026;147(13):1412-1415.
4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2026 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2026. doi:10.1002/ajh.70475.
排版编辑：Ashelin
苏公网安备32059002004080号
