多发性骨髓瘤（MM）的危险分层主要依据诊断时的细胞遗传学特征，但也有一些患者基线未见高危标志，接受规范治疗后却很快复发。这类患者被称为功能性高危（FHR），既往通常以「开始治疗后18个月内进展」来界定。如今，四药诱导联合自体造血干细胞移植（ASCT）已成为重要的一线治疗模式，18个月界值是否仍能识别所有预后不良患者？2026年发表于Cancer的一项研究建议将界值延长至36个月[1]，同期述评将这一变化概括为「36是新的18」[2]。BMT CTN 0702研究的相关性分析还探索了能否通过免疫表型更早识别风险[3]。结合2026年更新的遗传学高危定义[4]，本文分析功能性高危界值为何需要调整，以及调整后可能影响哪些患者。
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36个月界值可识别更多预后不良患者：以12、18、24、36个月为界，进展累积发生率分别为2.6%、6.2%、10.1%和16.4%；36个月内进展者二线治疗后的中位总生存期（OS）仍仅为23.8个月。
二线治疗选择与后续结局相关：接受与未接受T细胞导向治疗者的12个月二次无进展生存（2PFS）率分别为80%和23%；多因素分析显示，这一关联独立于功能性高危状态。
免疫表型有望提前提示风险：移植后第100天外周血CD8⁺Eomes⁺效应记忆T细胞的CD38表达，区分早期复发与长期缓解的曲线下面积（AUC）为86%。
功能性高危不能替代遗传学分层：2026版遗传学高危定义进一步纳入del(17p)、TP53突变、双等位del(1p)，以及特定易位与1q获得或del(1p)的组合。
一、基线分层为何会漏掉部分高危患者
MM的危险分层长期以基线细胞遗传学为基础。2026年更新的定义将以下情况列为高危：存在del(17p)、TP53突变或双等位del(1p)；t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)合并1q获得或del(1p)；或1q获得合并del(1p)[4]。这些指标可在诊断时检测，是危险分层的重要依据。
然而，基线遗传学不能覆盖全部风险。部分患者未检出上述高危特征，接受规范的一线治疗后仍迅速进展，其预后可与遗传学高危患者相当，甚至更差。功能性高危正是用于描述这类人群：它不以诊断时的标志物为依据，而根据治疗后的实际病程进行判断。
「开始治疗后18个月内进展」这一界值形成于三药方案为主、移植使用不一的时期。随着四药诱导联合ASCT的应用，早期进展发生率下降，18个月界值是否仍适合当前患者，需要重新验证。
二、36个月界值可纳入更多预后不良患者
研究设计与人群
该研究纳入310例接受四药诱导联合ASCT的新诊断MM患者，中位随访41.8个月，共发生66例进展事件。研究比较了分别以12、18、24和36个月为界定义功能性高危时，各组的后续治疗结局[1]。患者来自MASTER研究及相关队列（ClinicalTrials.gov注册号NCT03224507）。
结果：36个月界值兼顾识别范围与预后差异
以12、18、24、36个月为界，进展累积发生率分别为2.6%、6.2%、10.1%和16.4%。从二线治疗开始计算，四组的中位2PFS分别为3.0、2.7、3.3和5.8个月，中位OS分别为8.1、8.1、15.7和23.8个月。即使把界值延长至36个月，这组患者后续治疗后的生存仍然较短。
按36个月界值识别出的患者中，35%为第二版修订国际分期系统（R2-ISS）Ⅰ期或Ⅱ期，52%按国际骨髓瘤学会或国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准属于标危[1]。也就是说，不少在基线分层中风险不高的患者，仍可能在治疗后较早复发。
12个月与18个月界值所识别患者的结局接近，说明18个月界值在当前一线治疗背景下可能过于严格。按这一标准，仅6.2%的患者会被判定为功能性高危，另有部分后续结局不佳者未被纳入。将界值延长至36个月后，纳入比例增至16.4%，而这组患者二线治疗后的中位OS仍仅为23.8个月。研究者据此建议，将功能性高危定义为开始治疗后36个月内进展。各候选界值对应的进展累积发生率见图1，主要结果见表1。
图1 四药诱导联合ASCT人群的疾病进展累积发生率
虚线自下而上依次为12、18、24、36个月（FHR12～FHR36）四个候选界值对应的累积发生率
原图引自参考文献[1]（Cancer. 2026;132(14):e70478）。
表1 不同界值定义下功能性高危人群的规模与后续治疗结局
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| 定义界值 | 进展累积发生率 | 二线治疗后中位2PFS | 二线治疗后中位OS |
|---|---|---|---|
| 12个月内进展 | 2.6% | 3.0个月 | 8.1个月 |
| 18个月内进展 | 6.2% | 2.7个月 | 8.1个月 |
| 24个月内进展 | 10.1% | 3.3个月 | 15.7个月 |
| 36个月内进展 | 16.4% | 5.8个月 | 23.8个月 |
注：数据取自参考文献[1]。310例接受四药诱导联合ASCT的新诊断MM患者，中位随访41.8个月，66例进展。2PFS为二次无进展生存期，自二线治疗开始计算。
二线治疗选择也与后续结局相关
该研究还比较了二线治疗的选择。接受T细胞导向治疗者的12个月2PFS率为80%，未接受者为23%；在多因素分析中，即使校正功能性高危状态，T细胞导向治疗仍与明显更长的2PFS相关[1]。同期述评的判断与此一致：早期使用T细胞导向治疗可能改善这部分患者的结局[2]。
不过，这是一项队列分析，并非随机比较。二线治疗选择还会受到药物可及性、患者体能状态和医生判断等因素影响，因此结果只能说明相关性，不能证明T细胞导向治疗带来疗效优势。
三、免疫表型能否在复发前提示风险
功能性高危只能在疾病进展后判定，无法直接指导初始治疗。若希望更早识别风险，就需要可在治疗期间检测的生物标志物。基于BMT CTN 0702研究的一项相关性分析因此考察了患者的免疫表型[3]。
研究者先对110例患者的骨髓标本进行免疫组化检测，发现CD3⁺PD-1⁺T细胞与功能性高危相关，且这一关联独立于维持治疗和细胞遗传学。随后，研究者对BMT CTN 0702研究中早期复发患者（45例）和长期缓解患者（51例，随访超过4年未复发）移植后第100天的外周血进行高维流式分析。经无监督聚类和多因素回归，研究筛选出HLA-DR、颗粒酶B、CTLA4、CD27、TIGIT和CD38在不同T细胞亚群中的差异表达。
经变量筛选与验证，CD8⁺Eomes⁺效应记忆T细胞的CD38表达区分早期复发与长期缓解的能力最强，AUC为86%，并在另一个18例常规治疗队列中得到初步验证。移植后第100天的外周血流式检测因此可能有助于提前评估复发风险。不过，该结果来自小样本回顾性分析，尚不能直接用于临床决策。
小编说
新研究关注的并非某一种药物，而是当前治疗条件下哪些患者应被视为高危。
将界值从18个月延长至36个月，反映了一线治疗效果的改善。随着四药诱导联合ASCT延长无进展生存，18个月内进展的患者比例已经很低；继续沿用这一界值，可能漏掉其他较早复发且后续结局不佳的患者。因此，功能性高危的时间界值应随一线治疗水平变化而重新评估。
这一概念也有明显局限：只有在患者经历疾病进展后，功能性高危才能被确认。因此，它目前更适合用于统一临床试验入组标准和描述复发后的预后，而难以指导初始治疗。免疫表型研究尝试把风险评估提前至移植后第100天，但AUC 86%的结果来自小样本回顾性分析，仍需在前瞻性队列中验证。
就当前实践而言，首先应在诊断时完善del(17p)、TP53、1q、del(1p)等检测，尽可能准确地完成遗传学分层。对于一线治疗后36个月内进展的患者，可在评估体能状态、既往治疗和药物可及性的基础上讨论二线治疗选择。T细胞导向治疗与较长2PFS相关，但由于缺少随机比较证据，尚不能据此确定优先顺序。
1. Ravi G, Dhakal B, Callander NS, et al. Redefining functional high-risk multiple myeloma in the context of upfront quadruplet therapy and autologous stem cell transplantation. Cancer. 2026;132(14):e70478.
2. Reddi S, Banerjee R. 36 is the new 18: functional high-risk multiple myeloma in the modern era. Cancer. 2026;132(15):e70548.
3. Mehanna N, Derkach A, Gasmi B, et al. CD8+CD38+ T cells identify functional high-risk multiple myeloma after autologous transplant: BMT CTN 0702 correlates. Blood Neoplasia. 2026;3(3):100221.
4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2026 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2026. doi:10.1002/ajh.70475.
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