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【NEJM】10%以上的转移性前列腺癌患者DNA修复基因发生胚系突变

2016年07月28日

编译：Lilith

来源：肿瘤资讯

尽管局限性前列腺癌男性患者DNA修复基因胚系突变的发生率较低（研究发现为4.6%），而且也未发现有家族遗传倾向，不足以成为前列腺癌筛查的常规策略，然而近年来的研究认为，转移性前列腺癌患者的生殖细胞基因突变较高（研究发现为11.8%），可成为前列腺癌防治的潜在策略。

研究人员收集了7个病例组，一共纳入了692例确诊为转移性前列腺癌的患者，且未对患者的家族史或确诊年龄进行限制。随即，研究人员提取所有患者生殖细胞DNA，并通过多重序列，分析与常染色体显性肿瘤易感综合征相关的20个DNA修复基因的突变情况。

研究人员重点分析了20个与常染色体显性遗传癌症易感综合征相关的DNA修复基因。基于美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）和国际癌症研究机构（IARC）的指南进行变异筛查，判断是否为致病变异，并从中辨别出16个生殖细胞相关DNA修复基因的共84个突变位点，涉及到82例男性患者，占总人数11.8%。在该研究队列中最常见的突变基因是BRCA2，37个患者含有该基因的突变。其他突变的基因包括ATM、CHEK2、BRCA1、RAD51D和PALB2。

转移性前列腺癌患者的DNA修复基因突变数量超过了预期值（基于局限性前列腺癌患者的突变频率判断的预期值）。例如，癌症基因组图谱（TCGA）的499个前列腺癌患者中，只有4.6%含有DNA修复基因的胚系突变。Exome Aggregation Consortium（ExAC）数据库中，这类突变的发生率为2.7%。

基于这些数据，研究人员计算了转移性前列腺癌患者DNA修复基因突变的相对风险。与ExAC相比，相对风险最高为18.6（BRCA2基因），最低为3.1（CHEK2基因）。在82例DNA修复基因突变阳性患者中，有72例存在前列腺癌家族史，占88%；而在610例DNA修复基因突变阴性患者中，有537例存在前列腺癌家族史，占88%。

突变发生的频率并不会受到前列腺癌家族史或确诊时患者年龄的影响。然而，在499例局限性前列腺癌患者分析中，基因突变的频率为4.6%。此外，两组一级亲属患前列腺癌的比例均为22%，DNA修复基因突变阳性组72例中有16例，而DNA修复基因突变阴537例中有117例。

但是，DNA修复基因突变阳性组中，51例患者（占71%）的一级亲属患有其他类型癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、消化道其他恶性肿瘤、以及白血病和淋巴瘤，而对应DNA修复基因突变阴性组中，270例患者（占50%）一级亲属患其他类型癌症。

综上所述，本次研究发现生殖细胞基因突变的总体发生率为11.8%，明显高于先前研究，即局限性前列腺癌BRCA2基因突变发生率1.2%-1.8%，或家族性前列腺癌22个肿瘤抑制基因突变发生率7.3%。

我们都知道，上述基因发生突变后会对身体产生负面影响，然而我们还有更多关于基因突变的未知领域。随着技术不断进步，基因突变检测越来越便捷。因此，Walsh教授指出，该研究结果表明除了前列腺癌患者之外，同样推荐患者家人接受基因检测，以评估家人是否与患者一样存在生殖细胞基因突变，从而起到降低风险、预防癌症的作用。

目前，还尚不清楚这些基因突变是否可作为前列腺癌预测的风险因素。此外，研究结果还会对临床决策产生影响，对这些突变进行基因检测可以确定那些可能受益于精准治疗的晚期前列腺癌患者。我们可以为这些患者提供PRAP抑制剂等药物，这些药物对于含有某种DNA修复基因突变的患者有效，在正在进行的临床试验中表现出了重要的抗肿瘤活性。

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